综述：生物聚合物水凝胶通过适应性重塑肿瘤微环境改善癌症免疫治疗

本综述系统阐述了生物聚合物水凝胶作为时空可控递送平台，通过动态重编程免疫抑制性肿瘤微环境（TME）、协同调控免疫刺激信号和抗原呈递网络，为突破癌症免疫治疗（ICT）中药物渗透障碍和系统毒性等瓶颈问题提供了创新解决方案。

　　

Abstract

免疫疗法通过利用内在免疫通路精确靶向清除恶性细胞，彻底改变了肿瘤学领域。然而，脱靶免疫激活导致的全身毒性、免疫治疗剂肿瘤渗透效率低以及肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）的免疫抑制复杂性，严重限制了治疗效果。作为变革性解决方案出现的生物聚合物驱动的可注射水凝胶，将时空可控的药物释放与动态肿瘤微环境重编程相结合，实现了对免疫刺激信号和抗原呈递网络的双重调控。这些水凝胶平台利用其固有的生物相容性、可调节的理化特性以及仿生细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）相互作用，通过化学-机械信号调控、免疫细胞运输引导和代谢重编程等机制，协调局部免疫治疗递送。本综述重点讨论了各种生物聚合物水凝胶的特性、递送模式及功能，以及新兴的免疫治疗应用，并系统探讨了基于生物聚合物的水凝胶在协同免疫调节-微环境工程中的前沿设计。该分析为开发下一代水凝胶平台以克服癌症免疫治疗中的时空障碍并加速临床转化提供了路线图。

肿瘤微环境与免疫治疗挑战

肿瘤微环境是一个高度复杂的生态系统，由肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、血管网络和细胞外基质等组成。其免疫抑制特性是导致癌症免疫治疗（Cancer Immunotherapy）疗效不佳的关键因素。具体表现为效应T细胞功能耗竭、调节性T细胞（T_reg）富集、髓源性抑制细胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells, MDSCs）扩增以及免疫检查点分子（如PD-1/PD-L1）上调。系统给药的免疫治疗药物（如免疫检查点抑制剂，Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs；细胞因子，Cytokines）面临肿瘤组织渗透性差、脱靶效应引起全身免疫相关不良事件（Immune-Related Adverse Events, irAEs）以及难以维持局部有效浓度等挑战。

生物聚合物水凝胶的平台优势

生物聚合物水凝胶，由天然（如藻酸盐、壳聚糖、透明质酸、胶原蛋白）或合成生物相容性聚合物构成的三维亲水网络，因其优异的生物相容性、可降解性和可调节的机械性能而成为理想的局部药物递送载体。其核心优势在于能够实现药物的时空可控释放（Spatiotemporally Controlled Release），即根据治疗需求在特定时间、特定位置以预定速率释放载荷。通过调整聚合物的交联密度、官能团或响应性基团（如对pH、酶、活性氧物种Reactive Oxygen Species, ROS敏感），水凝胶可以感知并响应TME的独特病理特征（如弱酸性、高酶活性、氧化应激），实现智能药物释放。

水凝胶介导的TME重编程机制

生物聚合物水凝胶通过多种机制协同重编程TME，改善免疫治疗效果：

1. 化学与机械信号调控： 水凝胶的刚度（Stiffness）、拓扑结构等物理特性可模拟健康或病变ECM，直接影响免疫细胞（如树突状细胞Dendritic Cells, DCs、T细胞）的迁移、活化和功能。例如，优化水凝胶模量可促进细胞毒性T淋巴细胞（Cytotoxic T Lymphocytes, CTLs）的肿瘤浸润和杀伤能力。

2. 免疫细胞运输与归巢： 水凝胶可作为缓释库，持续释放趋化因子（Chemokines，如CCL19、CCL21）或细胞因子（如IL-2、GM-CSF），主动招募并激活DCs、T细胞等效应免疫细胞至肿瘤部位，同时改变抑制性免疫细胞的分布。

3. 代谢重编程： TME中的代谢废物（如乳酸、腺苷）具有强免疫抑制作用。水凝胶可负载代谢调节剂（如CD73抑制剂、乳酸脱氢酶抑制剂），消耗免疫抑制分子或改善TME营养匮乏状态，逆转T细胞功能障碍。

4. 抗原呈递与免疫启动增强： 水凝胶可作为抗原（如肿瘤相关抗原Tumor-Associated Antigens, TAAs；新抗原Neoantigens）和佐剂（如Toll样受体激动剂Toll-Like Receptor Agonists, TLRa）的共递送平台，在注射部位形成“人工免疫龛”，促进DCs的抗原摄取、成熟和迁移至引流淋巴结，从而高效启动抗原特异性T细胞反应。

先进的递送模式与功能化设计

前沿的水凝胶设计致力于实现更精准的调控：

• 多重响应性释放： 设计对TME多重信号（如pH、酶、ROS）顺序响应或协同响应的水凝胶，实现不同治疗药物的序贯或协同释放，模拟生理免疫过程。

• 细胞递送载体： 将水凝胶作为过继性细胞疗法（Adoptive Cell Therapy, ACT，如CAR-T细胞、肿瘤浸润淋巴细胞Tumor-Infiltrating Lymphocytes, TILs）的载体，提供物理保护和营养支持，提高细胞存活率和驻留时间。

• 联合治疗平台： 整合免疫疗法与其他治疗方式（如化疗、放疗、光热疗法Photothermal Therapy, PTT），通过水凝胶实现局部协同增敏，诱导免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD），释放大量TAAs，进一步增强抗肿瘤免疫。

新兴应用与未来展望

生物聚合物水凝胶的应用已从基础的免疫检查点抑制剂局部递送，扩展到更复杂的免疫调控场景，例如用于原位疫苗（In Situ Vaccination）、调节性T细胞（T_reg）靶向清除、巨噬细胞表型极化（如从M2型向M1型重编程）以及克服肿瘤异质性等。未来的发展方向包括开发具有更高生物仿生度和动态适应性的“智能”水凝胶，例如能够根据实时免疫反馈调整药物释放速率的闭环系统；深入探索水凝胶-免疫细胞相互作用的分子机制；以及推动其临床转化，解决大规模生产、灭菌和长期安全性评估等实际问题。

Conflict of Interest

The authors declare no conflict of interest.