基于1,4-苯并噻嗪-3-酮-1,1-二氧化物的功能化芳香砜：设计、合成、晶体结构以及针对SARS-CoV-2蛋白的计算机模拟评估

磺酮类化合物合成及其抗病毒活性研究：通过1,4-苯并噻唑-1,1-二氧化物衍生物经亲核取代和热环开合反应获得4-9号磺酮产物，其中L05对SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro）具有稳定结合，计算机模拟显示其与病毒关键蛋白靶点存在显著相互作用。

　　

摘要

本研究提出了一种新颖、简单且高效的方法，用于从含有N₄位置酯基的1,4-苯并噻嗪-1,1-二氧化物衍生物合成高度功能化的芳香砜类化合物（化合物4–9）。通过亲核加成和取代反应研究了该化合物的活性，这些反应分别针对C₃位置和酯基进行。加热时，苯并噻嗪环发生开环，并伴随乙氧基的取代，从而高产率地生成新的砜类化合物（4–9）。合成的衍生物通过¹H和¹³C核磁共振光谱进行了表征。化合物5、7和8的结构通过单晶X射线衍射得到确认。此外，还进行了计算机模拟（silico studies），以评估合成化合物与关键SARS-CoV-2蛋白（2mm4_Envelope (E)、6y2e_Main Protease (M^pro)、7fcd_Spike (S) 和 8cme_Membrane (M)）之间的结合相互作用，重点关注与耐药性相关的突变（例如Spike蛋白中的D614G突变或M^pro蛋白中的催化二聚体变异）。分子对接实验表明，化合物L05与主要蛋白酶具有稳定的结合能力。分子动力学模拟进一步证实了这些结果，PCA、PDF和FEL分析也提供了支持，这些分析展示了复合物的构象稳定性以及可能影响病毒侵入、复制或组装的结构适应性。

图形摘要

本研究报道了从含有N₄酯基的1,4-苯并噻嗪-1,1-二氧化物衍生物合成功能化芳香砜类化合物（4–9的简单高效方法。C₃位置的亲核反应和酯基的取代反应导致了环的开环及乙氧基的取代。化合物通过¹H/¹3C核磁共振和X射线衍射进行了表征。计算机模拟显示L05与M^pro蛋白具有稳定的结合能力，这一结果通过分子动力学以及PCA/PDF/FEL分析得到了验证。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。