在370纳米波长下，通过溶剂控制、无催化剂的气相光氧化作用将硫醚类化合物氧化为亚砜类化合物

《ChemistrySelect》：Solvent-Controlled, Catalyst-Free Aerobic Photooxidation of Thioethers to Sulfoxides at 370 nm

光催化溶剂控制氧化硫醚生成 sulfoxides，使用370nm UV-LED和氧气，无需催化剂。亲水性溶剂（如TFE、乙醇）实现高选择性（100%），抑制过度氧化为 sulfones；极性溶剂（如丙酮、氯仿）导致部分 sulfones 生成。成功应用于克级合成甲基苯硫醚氧化物和选择性氧化阿苯达唑为瑞贝隆佐。机理涉及 singlet-oxygen 生成，溶剂氢键稳定中间体。

　　在现代化学合成与药物研发中，硫氧化物作为一种重要的中间体，因其在多种应用领域的广泛用途而备受关注。这些化合物不仅在制药工业中扮演关键角色，还在农用化学品和功能性材料的合成过程中占据重要地位。传统的硫醚氧化方法通常依赖于过量的氧化剂，如间氯过苯二酸（m-CPBA），这些氧化剂不仅消耗大量试剂，还产生大量废弃物，对环境和安全造成一定影响。因此，开发更加环保、高效的氧化策略成为研究的热点。例如，使用过氧化氢作为氧化剂已被视为一种可持续的选择，因为其唯一的副产物是水。而分子氧则因其更高的原子经济性和环境友好性，成为一种更优的替代方案。

光化学氧化反应在1962年由Schenck首次报道后，逐渐引起了广泛关注。随后的研究表明，这种反应依赖于单线态氧（1O?）作为活性氧化物种，并且在不同溶剂环境下会产生不同的中间体：在质子性溶剂中形成过氧化硫中间体，而在非质子性溶剂中则形成环状硫烷。为了提高反应效率和选择性，研究人员开发了多种方法，包括使用光敏剂或异质光催化剂。然而，这些方法通常需要金属催化剂或复杂的设备，这在一定程度上限制了其简便性和可扩展性。

近年来，研究者探索了在无催化剂条件下直接利用紫外光（UV）进行硫醚氧化的可能性。尽管这种方法在某些情况下显示出良好的选择性，但仍存在一些问题，如对特定波长的依赖或氧化产物的不完全控制。我们的研究团队此前发现，在乙腈中使用紫外光照射硫苯基醚（thioanisole）可以生成硫氧化物和硫酮，但这种反应的选择性并不理想。而Bonesi等人则发现，直接紫外光激发硫苯基醚能够有效地将分子激发至三重态，并且通过近红外发射（1270 nm）直接检测到单线态氧的生成，这一发现为无光敏剂的紫外光氧化路径提供了重要的理论依据。

本研究提出了一种全新的方法，该方法无需催化剂，仅通过370 nm波长的紫外发光二极管（UV-LED）照射，在分子氧（O?）存在下，实现了对硫醚的高效氧化。该方法具有显著的优势：不仅操作简便，还具有良好的可扩展性，能够实现克级规模的硫氧化物合成。同时，该方法对复杂分子也表现出良好的耐受性，例如对药物分子阿尔苯达唑（albendazole）进行选择性氧化，生成其硫氧化物衍生物里科苯达唑（ricobendazole）。这一成果展示了该方法在实际应用中的潜力。

在实验中，我们发现溶剂的极性和氢键能力对反应的选择性有显著影响。在质子性溶剂如三氟乙醇（TFE）和酒精（ethanol）中，反应能够实现几乎定量的转化，并且具有100%的选择性，生成硫氧化物。而在非质子性溶剂如乙腈（MeCN）中，反应则倾向于生成部分硫酮，即发生过度氧化。这表明，质子性溶剂通过氢键作用稳定了过氧化硫中间体，从而抑制了进一步的氧化反应。此外，我们还观察到，氢键供体（HBD）的强度与硫氧化物选择性之间存在定量相关性：TFE和乙醇的HBD强度较高，能够实现高度选择性的氧化；而乙腈的HBD强度较低，导致部分过度氧化。因此，溶剂的极性和氢键能力是调控反应产物分布的关键因素。

为了进一步验证这一机制，我们进行了多种控制实验。例如，在TFE中使用少量冠醚（crown ether）以消除潜在的氢键作用，或比较不同氢键能力的质子性溶剂对反应的影响。这些实验支持了我们的假设，即氢键供体的强度在调控反应路径中起着决定性作用。此外，我们还发现，使用空气作为氧化剂时，虽然也能实现相似的选择性，但反应速率较慢，因此在所有筛选实验中均采用氧气气球以确保反应的均匀性和可比性。

在应用方面，该方法不仅适用于简单的硫醚氧化，还能够处理更复杂的分子。例如，通过克级规模的合成，我们成功地将硫苯基醚氧化为甲基苯基硫氧化物，且无需进一步纯化即可获得高产率的产物。同时，该方法在药物分子阿尔苯达唑的氧化中也表现出良好的选择性，生成其硫氧化物衍生物里科苯达唑。这一结果表明，该方法不仅适用于实验室规模的合成，也具备工业应用的潜力。

此外，我们还研究了不同取代基对反应速率的影响。例如，在乙醇中，电子供体取代基能够加速氧化反应，而电子受体取代基则减缓反应速率。这种现象与单线态氧作为活性氧化物种的性质一致。值得注意的是，4-溴硫苯基醚在乙醇中表现出异常高的反应活性，这可能与重原子效应有关，即溴原子通过增强自旋轨道耦合和内转换过程，提高了单线态氧的生成效率或反应活性。这一发现为理解反应的机制提供了新的视角。

在反应机制方面，我们提出了一个合理的模型（Scheme 2）。当370 nm波长的紫外光照射硫苯基醚时，分子被激发至三重态，随后与分子氧发生能量转移，生成单线态氧。单线态氧进一步与硫苯基醚反应，形成过氧化硫中间体，该中间体在质子性溶剂中发生歧化反应，生成两个硫氧化物分子。而在非质子性溶剂中，过氧化硫中间体可能经历环化反应，导致过度氧化生成硫酮。这一机制解释了为什么在质子性溶剂中能够实现高度选择性的氧化，而在非质子性溶剂中则容易发生过度氧化。

实验结果显示，该方法在不同溶剂中表现出显著的差异性。质子性溶剂如TFE和乙醇能够实现接近定量的转化和100%的选择性，而非质子性溶剂如乙腈和二氯甲烷则会导致部分过度氧化。这表明，氢键作用在稳定关键的过氧化硫中间体和抑制过度氧化方面起着至关重要的作用。同时，我们还发现，尽管溶剂的极性可能对反应有一定影响，但不同质子性溶剂之间的差异性（如乙醇与乙腈）表明，氢键的特异性作用在本研究条件下更为关键。

为了进一步验证这一假设，我们进行了多种控制实验。例如，在乙醇中加入少量冠醚以消除氢键作用，或比较不同氢键能力的质子性溶剂对反应的影响。这些实验支持了我们的观点，即氢键供体的强度在调控反应路径中起着决定性作用。此外，我们还发现，该方法在不同取代基的情况下表现出不同的反应活性，这一现象与单线态氧作为活性氧化物种的性质一致。

在实际应用方面，该方法不仅适用于简单的硫醚氧化，还能够处理更复杂的分子。例如，通过克级规模的合成，我们成功地将硫苯基醚氧化为甲基苯基硫氧化物，且无需进一步纯化即可获得高产率的产物。同时，该方法在药物分子阿尔苯达唑的氧化中也表现出良好的选择性，生成其硫氧化物衍生物里科苯达唑。这一结果表明，该方法不仅适用于实验室规模的合成，也具备工业应用的潜力。

在总结方面，我们开发了一种无需催化剂、仅通过溶剂调控的温和条件下进行硫氧化物高效合成的方法。该方法使用分子氧和370 nm波长的紫外光，能够在质子性溶剂如三氟乙醇和乙醇中实现接近定量的转化和100%的选择性，而非质子性溶剂则导致部分过度氧化生成硫酮。这一溶剂效应凸显了氢键在稳定关键的过氧化硫中间体和抑制过度氧化中的重要性。

此外，该方法在实际应用中表现出良好的可扩展性和实用性，能够实现克级规模的合成，并且适用于复杂分子的氧化。这些发现不仅提供了关于溶剂调控光化学氧化的新的机制见解，还建立了一种绿色、高效且操作简便的硫氧化物合成策略。未来的研究将进一步探索该方法在更复杂硫醚底物中的应用，并评估其在工业生产中的潜力。