美泊利单抗治疗重度嗜酸粒细胞性哮喘黏液栓的疗效与临床预后：一项前瞻性观察研究

《The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice》：“Effectiveness of Mepolizumab on Mucus Plug Reduction and Clinical Outcomes in Severe Eosinophilic Asthma: A Prospective Observational Study”

本研究针对重度嗜酸粒细胞性哮喘（SEA）中黏液栓（MP）导致气道阻塞和病情加重的问题，探讨了抗IL-5单抗美泊利单抗的治疗效果。通过12个月的前瞻性观察发现，美泊利单抗能显著降低黏液栓评分（MPS）、血嗜酸粒细胞计数（BEC）、痰嗜酸粒细胞比例及口服糖皮质激素（OCS）用量，并改善哮喘控制测试（ACT）评分、年急性加重次数和肺功能（如FEV1%）。结果表明，美泊利单抗可有效清除黏液栓并改善SEA预后，为MP作为可治疗特质和疗效生物标志物提供了证据。

　　

在呼吸医学领域，重度嗜酸粒细胞性哮喘（Severe Eosinophilic Asthma, SEA）一直是一个棘手的临床难题。这类患者不仅常年受喘息、气促困扰，还频繁经历急性加重，生活质量严重受损。更令人头疼的是，许多患者的气道内会形成黏液栓（Mucus Plugs, MP），这些由异常黏稠的黏液构成的“塞子”堵塞了气道，进一步加剧了呼吸困难，成为治疗难以突破的瓶颈。那么，究竟是什么导致了黏液栓的形成？又有什么办法能够有效地清除它们，从而为患者打开一条“生命通道”呢？科学研究发现，两条关键的免疫通路扮演了重要角色：白细胞介素-5（IL-5）是激活嗜酸粒细胞（Eosinophils）的“司令官”，而活化的嗜酸粒细胞会释放毒素，使得黏液变得异常黏稠；另一条通路则由白细胞介素-13（IL-13）主导，它像一把“钥匙”，开启了杯状细胞（Goblet Cells）的过度增生模式，导致黏液过量分泌。两者共同作用，为黏液栓的形成创造了条件。针对IL-5的美泊利单抗（Mepolizumab）作为一种精准的生物制剂，已被证实能有效降低嗜酸粒细胞水平，减少SEA的急性加重。然而，它是否能够直击病根，有效清除这些顽固的黏液栓，并由此带来临床预后的全面改善，尚缺乏系统的证据。为了回答这个关键问题，由Raffaele Campisi、Santi Nolasco、Martina Bonsignore、Andrea Alessia Nardo、Rossella Intravaia、Corrado Pelaia、Carlo Vancheri、Nunzio Crimi和Claudia Crimi组成的研究团队，在《The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice》上发表了一项前瞻性观察研究，深入探讨了美泊利单抗对SEA患者黏液栓的影响及其与临床结局的关联。

本研究主要采用了前瞻性观察性研究设计，纳入了47名接受美泊利单抗治疗12个月的SEA患者队列。关键实验技术包括使用高分辨率CT（HRCT）扫描来量化气道内的黏液栓，并采用专门的黏液栓评分（Mucus Plug Score, MPS）系统进行客观评估。研究人员在治疗前（基线）和治疗12个月后（T12）系统性地收集了多项指标，包括血嗜酸粒细胞计数（BEC）、诱导痰中的嗜酸粒细胞比例、年急性加重次数、哮喘控制测试（ACT）评分、口服糖皮质激素（OCS）的每日用量（以毫克/天计），以及肺功能参数如第一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV₁%）和中期呼气流量占预计值百分比（FEF_25-75%）。通过统计学方法分析了这些指标的变化以及它们与MPS之间的相关性。

结果

美泊利单抗治疗后的参数变化

经过12个月的美泊利单抗治疗，所有关键指标均显示出统计学上的显著改善。黏液栓负荷的核心指标MPS从中位数4分（范围3-7）大幅下降至1分（范围0-2）。代表嗜酸粒细胞炎症水平的BEC从基线时的400细胞/μL（范围293-480）降至90细胞/μL（范围55.2-120.3）。气道局部的炎症指标——痰嗜酸粒细胞比例也从70%（范围50-91）显著下降至12.5%（范围10-23.7）。在临床用药方面，患者每日口服糖皮质激素的中位剂量从25毫克（范围2.5-25）减少至0毫克（范围0-8.75）。此外，哮喘控制测试（ACT）评分和年急性加重次数也均有明显改善。所有这些变化均具有高度的统计学意义（P < 0.0001）。

基线时高黏液栓评分患者的特征

在治疗开始前，研究人员发现那些MPS较高的患者，其临床特征更为严重。这些患者表现出更差的肺功能，具体体现在较低的FEV₁%和FEF_25-75%上。同时，他们的血嗜酸粒细胞计数（BEC）水平更高，并且在过去一年中经历了更频繁的哮喘急性加重。

黏液栓评分与临床参数的相关性分析

为了深入理解黏液栓在SEA中的作用，研究人员进行了相关性分析。结果显示，在基线时，MPS与多个临床参数之间存在显著关联。MPS与血嗜酸粒细胞计数（BEC）呈正相关（r = 0.37, P = 0.009），意味着嗜酸粒细胞炎症越严重，黏液栓负荷越重。MPS也与年急性加重次数（r = 0.31, P = 0.03）和口服糖皮质激素（OCS）的使用剂量（r = 0.35, P = 0.01）呈正相关，表明黏液栓多的患者病情更不稳定，需要更强的药物控制。相反，MPS与肺功能指标FEV₁%呈负相关（r = -0.32, P = 0.02），这直观地反映了气道堵塞越严重，肺功能就越差。

高黏液栓评分的预测因素

通过逻辑回归分析，研究团队试图找出哪些因素能够预测患者是否存在高MPS。分析结果指出，血嗜酸粒细胞计数（BEC）、年急性加重次数以及反映小气道功能的肺功能指标FEF_25-75%是预测高MPS的独立因素。这表明，嗜酸粒细胞炎症水平高、急性加重频繁且小气道功能受损的患者，其气道内存在严重黏液栓的可能性更大。

临床缓解与黏液栓评分

研究还观察了临床缓解这一更高治疗目标的情况。分析显示，达到临床缓解的患者更多地出现在MPS较低的患者组中。尽管这一趋势在本次研究的样本量下未达到统计学显著性，但它提示了有效清除黏液栓可能有助于推动SEA患者向临床缓解迈进。

结论与讨论

本研究的结论明确而有力：美泊利单抗不仅能有效抑制SEA的嗜酸粒细胞炎症，还能显著减轻气道内的黏液栓负荷。这种结构上的改善与临床症状（急性加重减少）、疾病控制（ACT评分提高）、药物负担（OCS用量减少）和生理功能（肺功能提升）的全面好转紧密相连。研究结果强有力地证实，黏液栓是SEA中一个核心的、可干预的病理特征（Treatable Trait）。

其重要意义在于多个层面。首先，它揭示了美泊利单抗治疗SEA的新机制——通过清除黏液栓来减轻气道阻塞，这为其临床疗效提供了直观的结构性解释。其次，本研究首次系统地将高分辨率CT（HRCT）评估的黏液栓评分（MPS）与SEA的多种临床结局联系起来，并证明其与炎症水平和病情严重程度密切相关，这使得MPS有望成为一个有价值的、可视化的生物标志物，用于预测治疗反应和评估长期疗效。对于临床实践而言，这项研究鼓励医生更加重视SEA患者气道黏液栓的评估。对于那些具有高BEC、频繁加重和肺功能受损特征的患者，即使在使用传统治疗和生物制剂后，也应考虑通过影像学评估黏液栓情况，因为这可能是一个需要针对性解决的关键问题。总之，这项研究将黏液栓从一個常被忽视的病理现象，提升为SEA治疗中的一个关键靶点，为优化治疗策略和改善患者预后提供了重要的理论和实践依据。