综述：在三阴性乳腺癌中衔接多种治疗策略：整合联合疗法、抗体药物偶联物和纳米载体

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：Bridging Therapeutic Strategies in Triple-Negative Breast Cancer: Integrating Combination therapies, Antibody-drug conjugates, and Nanocarriers

本文综述了ZnO纳米颗粒在癌症治疗中的应用，重点探讨其通过诱导铁依赖性细胞死亡增强抗癌效果，机制涉及ROS生成和脂质过氧化，并分析不同合成方法对纳米颗粒特性的影响，最后讨论其与常规疗法的整合及临床转化挑战。

　　在当今癌症治疗领域，研究者们正在探索多种创新策略，以克服传统疗法的局限性并提高治疗效果。其中，结合铁死亡（ferroptosis）与纳米技术成为备受关注的方向之一。铁死亡是一种依赖于铁元素的细胞死亡形式，其特征是活性氧（ROS）的异常积累、脂质过氧化物的蓄积以及谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性的抑制。这种独特的细胞死亡机制为癌症治疗提供了新的可能性，尤其是在应对传统化疗药物难以处理的耐药性癌细胞方面。与此同时，纳米材料因其在药物递送、靶向治疗以及生物医学应用中的潜力，成为癌症治疗研究中的重要组成部分。锌氧化物纳米颗粒（ZnO NPs）作为其中一类具有代表性的纳米材料，因其优异的物理化学特性，包括高生物利用度、抗肿瘤活性以及对铁死亡的诱导能力，吸引了广泛的关注。

在肿瘤组织中，ZnO NPs的摄取通常表现出一定的选择性。这种选择性与肿瘤微环境的特殊性密切相关，尤其是增强渗透性和滞留效应（EPR effect）的机制。EPR效应使得ZnO NPs能够更有效地在肿瘤组织中富集，而不会在正常组织中广泛扩散。此外，肿瘤细胞相较于正常细胞具有更高的ROS水平和较低的抗氧化能力，这使得它们对ZnO NPs的作用更为敏感。因此，ZnO NPs在肿瘤治疗中展现出良好的靶向性和治疗潜力。这种靶向性不仅有助于提高药物的治疗效果，还能减少对健康组织的副作用，从而改善整体治疗安全性。

铁死亡的诱导过程涉及复杂的细胞内机制，包括红ox平衡的破坏、ROS水平的升高以及脂质过氧化物的积累。ZnO NPs能够通过激活氧化应激通路和促进脂质过氧化物的形成，有效地诱导铁死亡。这一过程对于治疗具有耐药性的癌细胞尤为重要。例如，某些癌细胞在发生上皮-间质转化（EMT）后，会进入一种具有迁移性和侵袭性的状态，同时对凋亡等传统细胞死亡方式表现出抵抗性。在这种情况下，ZnO NPs通过诱导铁死亡，能够有效削弱癌细胞的耐药性，提高治疗效果。因此，ZnO NPs在针对耐药性、侵袭性强的癌细胞方面具有独特的治疗优势。

此外，ZnO NPs在调控癌症相关通路方面也展现出重要作用。例如，ZnO NPs能够影响微小RNA（miRNA）的活性，从而调控基因表达。miRNA是一类非编码的小分子RNA，通常由20个核苷酸组成，能够通过直接结合靶向mRNA的3’非翻译区（3’UTR），影响蛋白质的合成。研究表明，ZnO NPs可以通过调控miRNA的表达，影响癌症细胞的增殖、分化和凋亡等过程。这一发现为癌症治疗提供了新的策略，即通过调控miRNA的活性来增强ZnO NPs的治疗效果。

在信号通路的调控方面，ZnO NPs还能够影响CREB/cAMP信号通路。CREB是一种刺激诱导的转录因子，能够促进GPX4的表达，而GPX4则是抑制铁死亡的关键抗氧化酶。CREB通过与GPX4的启动子结合，并借助共激活因子EP300，维持细胞内的红ox平衡，从而防止铁死亡的发生。因此，ZnO NPs在诱导铁死亡的过程中，可能通过干扰这一信号通路，降低GPX4的活性，进而促进铁死亡的进行。这种机制为癌症治疗提供了新的视角，同时也为进一步研究ZnO NPs的治疗作用奠定了基础。

ZnO NPs在癌症治疗中的应用还涉及对JNK通路的调控。JNK通路是一种重要的细胞应激反应调节机制，参与炎症、癌症进展以及神经退行性疾病等多种病理过程。JNK的激活通常由氧化应激和脂质过氧化物的积累所触发，而这些因素正是铁死亡的关键驱动因素。在不同的细胞环境下，JNK的激活可能促进细胞凋亡或铁死亡，这表明其在细胞命运决定中的关键作用。因此，ZnO NPs在诱导铁死亡的过程中，可能通过调控JNK通路，增强细胞的应激反应，从而提高治疗效果。

在传统癌症治疗中，ZnO NPs同样展现出良好的应用前景。例如，ZnO NPs具有优异的稳定性，能够在多种药理活性物质的环境中保持其结构和功能。这种稳定性使得ZnO NPs成为一种理想的药物载体，能够有效递送抗癌药物至肿瘤部位。此外，ZnO NPs还表现出选择性的细胞毒性，能够针对不同类型的癌细胞进行有效的抑制。它们不仅能够抑制癌细胞的增殖，还能提高对耐药性癌细胞的敏感性，防止癌细胞的复发和转移，同时有助于恢复免疫系统对癌症的监视能力。因此，ZnO NPs在传统癌症治疗中的应用，为提高治疗效果和减少副作用提供了新的可能性。

尽管ZnO NPs在癌症治疗中展现出诸多优势，但它们仍然面临一些挑战。例如，ZnO NPs的制备方法可能较为复杂，影响其生产效率和成本。此外，长期的稳定性和生物相容性也是需要关注的问题。ZnO NPs在体内可能会发生聚集或降解，影响其在肿瘤组织中的有效分布。因此，为了确保ZnO NPs在癌症治疗中的安全性和有效性，需要进一步优化其制备方法，并进行系统的生物相容性评估。此外，ZnO NPs的环境影响也是研究者们需要考虑的重要因素。虽然它们在实验室条件下表现出良好的治疗效果，但在实际应用中，可能会对环境产生一定的污染，因此需要评估其在环境中的安全性，并寻找更环保的替代方案。

为了推动ZnO NPs在癌症治疗中的应用，研究者们正在探索多种策略。例如，通过改进合成方法，可以制备出更均匀、更稳定的ZnO NPs，以提高其在体内的分布效率和治疗效果。此外，绿色合成方法，如使用植物提取物、生物分子或微生物系统，能够减少ZnO NPs的毒性和提高其生物相容性，使其更适合用于生物医学应用。因此，标准化的制备方法和系统的物理化学表征对于实现可重复的铁死亡研究以及建立可靠的结构-活性关系至关重要。这些研究不仅有助于理解ZnO NPs在癌症治疗中的作用机制，还能为未来的临床应用提供理论支持。

综上所述，ZnO NPs在癌症治疗中的应用潜力巨大，尤其是在诱导铁死亡和调控氧化应激方面。它们能够通过破坏细胞内的铁平衡，促进ROS的积累，从而诱导铁死亡的发生。此外，ZnO NPs还能够影响多种信号通路，如CREB/cAMP和JNK通路，从而增强其治疗效果。这些发现为癌症治疗提供了新的思路，同时也为未来的临床转化和应用奠定了基础。然而，为了确保ZnO NPs在癌症治疗中的安全性和有效性，还需要进一步研究其制备方法、长期稳定性和生物相容性。因此，未来的研究方向应集中在优化ZnO NPs的制备工艺、评估其在体内的行为以及探索其在不同癌症类型中的应用潜力。通过这些努力，ZnO NPs有望成为一种高效的癌症治疗工具，为患者提供更安全、更有效的治疗方案。