靶向MCT1的铜螯合香豆素生物共轭物：合成表征与前列腺癌诊疗应用

《Journal of Inorganic Biochemistry》：Targeting monocarboxylate transporter 1 with a copper-chelating coumarin-based bioconjugate: Synthesis and characterization

本文报道了一种新型嵌合生物共轭物LCPn的设计合成，该分子整合了靶向单羧酸转运蛋白1（MCT1）的香豆素模块与可螯合铜放射性同位素的TACN螯合剂。研究通过质子化常数测定、Cu2+/Zn2+络合实验及循环伏安法验证其稳定性，并借助分子对接和细胞实验证实其对前列腺癌模型乳酸摄取的抑制能力，为肿瘤诊疗一体化（Theranostics）提供了新型分子平台。

　　

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General

所有化学品均购自商业供应商，未经进一步纯化直接使用。所有溶液均采用Milli-Q超纯水系统制备的超纯水（18.2 MΩ/cm）配制。柱层析使用硅胶（60 ?, 230–400目, 40–63 μm）及相应流动相进行。核磁共振谱由Bruker Avance AMX 400谱仪（¹H 400.12 MHz；¹³C 100.13 MHz）测定。

Design of the MCT1 targeting bioconjugate

生物共轭物的设计涉及三大核心片段的战略选择：i)靶向分子、ii)双功能螯合剂（BFC）、iii)连接臂。靶向分子基于先导化合物7ACC2通过分子对接研究优化设计。Wang等人报道了MCT1与天然配体乳酸及三种抑制剂（AZD3965、BAY-8002和7ACC2）的共晶结构，揭示MCT1具有两个特征性结构域。

Conclusions

嵌合生物共轭物L^CPn的成功合成与全面表征实现了关键工艺优化，包括TACN大环的单Boc保护策略和氯化亚锡介导的高效SN₂耦合反应。通过多维核磁共振（NMR）和高分辨质谱（HRMS）确证了分子结构。酸碱性质研究揭示了五个质子化位点，而Cu²⁺/Zn²⁺络合实验证实其可形成稳定的1:1金属-配体复合物。循环伏安法显示Cu²⁺/Cu⁺还原过程呈现准可逆电化学行为，凸显其抗肿瘤微环境还原脱金属的潜力。分子对接与细胞实验共同验证了该香豆素靶向模块对MCT1的高亲和力及对前列腺癌模型乳酸摄取的显著抑制效果，为基于无机生物共轭物的肿瘤诊疗一体化策略奠定了分子基础。