靶向线粒体的99mTc/Re-三羰基苯乙双胍复合物：胰腺癌诊疗一体化新策略

《Journal of Medicinal Chemistry》：Re/99mTc Tricarbonyl Phenformin Complexes Targeting Mitochondria as Pancreatic Cancer Theranostics

本研究针对胰腺癌治疗中缺乏有效靶向诊疗剂的难题，开发了新型99mTc/Re-三羰基苯乙双胍复合物。研究证实99mTc-Phen可实现肿瘤SPECT显像，而Re-Phen在免疫活性小鼠模型中显著抑制KrasG12D突变胰腺癌生长，并通过独特机制破坏线粒体膜电位。该研究为胰腺癌诊疗一体化提供了新型分子探针。

　　

胰腺癌作为最具侵袭性的恶性肿瘤之一，其五年生存率长期徘徊在低位，迫切需要开发新型诊疗策略。传统化疗药物缺乏肿瘤靶向性，且易产生耐药性，而精准医学时代的到来使得针对特定分子靶点的诊疗一体化（theranostics）成为研究热点。苯乙双胍（Phenformin）作为双胍类化合物，因其在胰腺癌模型中显示出抗肿瘤活性而备受关注，但其具体作用机制及靶向递送仍存在挑战。

在此背景下，德克萨斯大学MD安德森癌症研究中心Chiyi Xiong等人创新性地将放射性核素技术与代谢调节剂相结合，在《Journal of Medicinal Chemistry》发表了关于^99mTc/Re-三羰基苯乙双胍复合物的突破性研究。该团队设计合成了一种新型金属配合物，其中诊断组分^99mTc-Phen可实现单光子发射计算机断层扫描（SPECT）显像，治疗组分Re-Phen则发挥抗肿瘤效应，形成了完美的诊疗配对体系。

研究团队采用的核心技术方法包括：放射性探针^99mTc-Phen的合成与表征、SPECT/CT活体显像技术、原位胰腺癌小鼠模型（包括免疫活性小鼠的Kras^G12D突变模型和裸鼠的人源MiaPaca-2异种移植模型）、细胞增殖与克隆形成实验、线粒体膜电位检测以及细胞能量代谢分析。

研究结果

^99mTc-Phen的肿瘤靶向特性

通过SPECT/CT显像技术，研究人员证实^99mTc-Phen在胰腺癌模型中具有显著的肿瘤摄取能力。该探针能够在活体水平实现非侵入性的肿瘤可视化，为后续治疗效果的实时监测提供了有力工具。显像结果显示，探针在肿瘤部位特异性聚集，而在正常组织中清除较快，体现了良好的靶向性能。

Re-Phen的抗肿瘤活性

在治疗效应评估中，Re-Phen展现出独特的抗肿瘤特性。值得注意的是，其在免疫活性小鼠的KrasG12D突变胰腺导管腺癌（PDAC）模型中表现出显著抑制效果，但在裸鼠的MiaPaca-2人源肿瘤异种移植模型中活性有限。这种差异提示Re-Phen的抗肿瘤作用可能依赖于完整的免疫系统功能，或与特定肿瘤基因背景相关。

细胞水平的作用机制

体外实验揭示了Re-Phen与苯乙双胍作用机制的显著差异。虽然Re-Phen在抑制细胞增殖和克隆形成方面的效力低于苯乙双胍，但其能够有效降低线粒体膜电位，这一作用在苯乙双胍处理组中并未观察到。更为重要的是，在10-100 μM浓度范围内，Re-Phen对线粒体ATP产生和糖酵解途径的ATP生成均无显著影响，表明其通过不同于传统双胍类药物（如二甲双胍）的独特机制发挥作用。

分子水平的机制探索

进一步机制研究表明，Re-Phen可能通过干扰线粒体电子传递链复合物功能，诱导线粒体膜电位崩溃，从而导致细胞能量代谢紊乱。这种作用不依赖于经典的AMPK（AMP-activated protein kinase）信号通路激活，而是直接靶向线粒体功能，为理解金属-药物配合物的作用模式提供了新视角。

讨论与结论

本研究成功开发了一类结构匹配的Re/^99mTc(CO)₃-双胍复合物作为新型诊疗一体化体系。其中^99mTc-Phen作为诊断探针可实现肿瘤的实时显像，而Re-Phen作为治疗剂在特定基因背景的胰腺癌模型中显示出良好抗肿瘤活性。

该研究的创新性在于首次将三羰基锝/铼配合物与苯乙双胍有机结合，创造了具有独特作用机制的诊疗配对分子。与传统双胍类药物相比，Re-Phen不依赖于AMPK通路激活，而是直接靶向线粒体功能，这为克服现有药物的耐药性问题提供了新思路。

值得注意的是，Re-Phen的抗肿瘤效果具有模型特异性，在免疫完整的Kras^G12D突变模型中效果显著，这提示肿瘤微环境和特定基因突变状态可能影响其疗效。这一发现为未来个性化医疗应用提供了重要参考。

总之，该研究不仅为胰腺癌诊疗一体化提供了新型分子工具，更重要的是揭示了金属-药物配合物可能通过不同于母体药物的独特机制发挥作用，为未来药物设计开辟了新方向。这类结构匹配的诊疗配对分子在转化医学领域具有广阔的应用前景，有望推动精准癌症治疗的发展。