超越生物电子等排体：用富含sp3的三维饱和桥联双环匹配对替代苯环对生物转化、代谢稳定性及其他ADME特性的影响

《Journal of Medicinal Chemistry》：Beyond Bioisosteres: Impact of Replacing a Benzene Ring with sp3?Rich Three-Dimensional Saturated Bridged Bicyclic Match Pairs on Biotransformation, Metabolic Stability, and Other ADME Profiles

本刊推荐：为解决苯环类化合物代谢稳定性差及易形成活性代谢物等ADME难题，研究人员系统评估了多种桥联双环系统作为饱和生物电子等排体的替代效果。研究表明，通过桥头sp3碳氟取代或桥内引入氧原子等结构修饰，可显著提升代谢稳定性并降低反应性代谢物风险。该工作为优化药物代谢性质提供了创新设计策略。

　　

在药物研发领域，苯环作为最常用的芳香环结构，虽然具有合成便利和结构刚性等优势，却常常伴随着代谢稳定性差、易形成反应性代谢物等药代动力学（ADME）问题。这些局限性严重制约了候选化合物的开发成功率。近年来，随着合成化学技术的突破，富含sp³杂化碳的三维饱和桥联双环结构逐渐成为苯环的有前景的替代方案，即作为生物电子等排体（Bioisosteres）。这类结构不仅能增加分子的三维复杂性，还可能改善其代谢属性。然而，系统性地评估这类桥联双环系统对ADME谱的影响，尤其是与单取代苯环对照进行直接比较的研究尚显不足。

受到这一趋势的启发，由Shruti Surendran、Sivashankaran Raju等来自Biocon Bristol Myers Squibb R&D Centre的研究团队在《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一项重要研究。该研究旨在深入探索用不同的饱和桥联双环匹配对（Match Pairs）替代苯环后，对化合物的生物转化途径、代谢稳定性以及其他关键ADME参数（如渗透性）产生的具体影响。研究团队设计并合成了多种桥联双环化合物，并将其与一个单取代苯环对照化合物进行平行比较。通过一系列体外ADME实验，他们发现，与苯环对照相比，这些三维双环支架普遍展现出更高的代谢稳定性。更重要的是，通过特定的结构修饰策略——例如在桥头sp³碳原子上进行氟取代，或者在桥链中引入氧原子——可以进一步显著提升代谢稳定性。代谢物谱分析（Metabolite Profiling）结果揭示，这些双环类似物能够有效减少反应性代谢物（Reactive Metabolites）的生成，而反应性代谢物正是含苯环化合物一个关键的安全性问题。在所有测试的化合物中，氧杂双环（Oxabicyclic）匹配对表现出整体最优的ADME特性，优于苯环对照。这些发现有力地证明了桥联双环系统在解决药物代谢和ADME属性挑战方面的巨大潜力，为未来合理药物设计提供了宝贵的见解和新的方向。

研究人员主要运用了以下几项关键技术方法：通过化学合成制备了包括单取代苯环对照物和多种桥联双环化合物在内的系列匹配对；利用体外肝微粒体温孵实验评估化合物的代谢稳定性；采用高分辨率质谱等技术进行代谢物谱分析，以鉴定主要代谢途径和潜在反应性代谢物；并通过Caco-2细胞模型等体外渗透性实验评估化合物的吸收特性。所有化合物均来源于研究团队的合成工作。

代谢稳定性的显著提升

研究团队通过体外肝微粒体温孵实验评估了各化合物的代谢稳定性。结果表明，所有测试的桥联双环化合物均表现出比单取代苯环对照物更高的代谢稳定性。这意味着这些三维结构在肝脏代谢酶（如细胞色素P450酶系）作用下被分解的速度更慢，从而有望在体内具有更长的半衰期。

结构修饰的协同增强效应

为了进一步优化性能，研究人员对桥联双环结构进行了针对性的修饰。他们发现，在桥联双环的桥头位置（一个sp³杂化的碳原子）引入氟原子进行取代，能够显著增强其对氧化代谢的抵抗能力。另一种有效的策略是在桥链中嵌入氧原子，形成氧杂双环结构。这两种修饰策略都带来了代谢稳定性的额外提升，体现了合理结构设计的重要性。

反应性代谢物风险的有效规避

通过对温孵样品进行代谢物谱分析，研究人员深入探究了化合物的生物转化途径。关键发现是，与苯环对照物容易产生醌类或环氧化物等潜在的反应性代谢物不同，桥联双环类似物，特别是经过氟取代或氧杂修饰的化合物，其代谢途径更倾向于生成惰性的、无毒的代谢产物。这显著降低了因反应性代谢物引发药物性肝损伤或其他毒副作用的风险。

整体ADME谱的优化

除了代谢稳定性，研究还评估了这些化合物的其他ADME相关参数，如体外渗透性。综合数据显示，测试的氧杂双环匹配对不仅代谢稳定性最佳，其整体ADME性质也最为理想，展现出优于苯环对照物的综合药代动力学特征。

本研究通过系统的实验对比，明确证实了用富含sp³杂化碳的饱和桥联双环系统作为苯环的生物电子等排体，能够有效改善化合物的代谢稳定性，并通过特定的结构修饰（如桥头氟取代或桥内引入氧原子）实现性能的进一步优化。更重要的是，这类替代策略能够从根本上减少有害反应性代谢物的生成，从而提升候选化合物的安全性。研究结果强有力地表明，桥联双环系统，尤其是氧杂双环结构，是优化药物ADME性质、克服苯环固有缺陷的极具潜力的分子设计工具。这项工作不仅为药物化学家提供了具体的设计策略和实验依据，也推动了药物设计理念从传统的平面芳香环向复杂三维饱和结构的转变，对提高新药研发成功率具有重要的指导意义。