基于结构的HIF-2α激动剂优化：与PHD抑制剂协同作用以显著增强促红细胞生成素的生产

《Journal of Medicinal Chemistry》：Structure-Based Optimization of HIF-2α Agonists That Synergistically Enhance Erythropoietin Production with PHD Inhibitors

本研究发现HIF-2α激动剂SD-10与PHD抑制剂Daprodustat协同促进EPO分泌，为肾贫血治疗提供新方向。

　　

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中国山东省青岛市山东大学微生物技术研究所微生物技术国家重点实验室，邮编266237

缺氧诱导因子2α（HIF-2α）是一种关键的转录因子，调控多种生理过程，包括血管生成和红细胞生成。HIF-2α的活性主要通过氧依赖性的蛋白质羟基化来调控，这一过程由脯氨酰羟化酶结构域（PHD）酶介导，进而导致HIF-2α的泛素化及降解。虽然已有几种小分子PHD抑制剂通过间接激活HIF-2α通路被用于临床治疗肾性贫血，但直接的HIF-2α激动剂仍大多未被探索。在本研究中，我们开发了HIF-2α激动剂M1001的衍生物，并通过分子/细胞实验鉴定出了SD-10。通过确定其与异二聚体HIF-2蛋白复合物的共晶体结构，我们精确地阐明了其作用机制。值得注意的是，SD-10在细胞模型和动物实验中与已获批的PHD抑制剂达普罗杜斯塔特（Daprodustat）联合使用时，能够显著促进红细胞生成素（EPO）的分泌。这些发现不仅有助于理解HIF-2α的激活机制，还为开发治疗肾性贫血的创新药物提供了有前景的先导化合物。