揭示Pirtobrutinib固态多样性：多晶型、溶剂化物、水合物及其转化路径的深入研究

《Journal of Molecular Structure》：Unraveling the Solid-State Complexity of Pirtobrutinib: Polymorphs, Solvates, Hydrates, and Their Transformation Pathways

本文系统研究了Pirtobrutinib（PRT）的固态形式，通过综合筛选发现5种无水物（I-V）、5种溶剂化物、2种水合物（Hy1、HyA）及无定形态。研究采用HSM、TGA、DSC、IR、PXRD/SCXRD等技术揭示了晶型间单变/互变关系，发现Hy1与甲醇溶剂化物、HyA与Form V的结构相似性，为药物开发中的晶型选择提供了关键依据。

　　

^Highlight

^结论

本次筛选研究显著拓展了PRT已知的固态版图，在先前报道的基础上新增了七种新形态[[42], [43], [44], [45], [46], [47]]。图14总结了包括转化路径在内的PRT固态全景图。这些额外溶剂化物/水合物形态及亚稳态无水物的发现，凸显了结构前体在获取特定固态形态中的关键作用。值得注意的是，有几种形态仅能通过脱溶剂化路径获得，这强调了全面筛选策略（尤其针对溶剂化物/水合物及无定形态）对于绘制完整固态图谱的重要性。对结构特征、热行为及转化路径的详细表征，为了解固态复杂性及药物开发中的晶型选择奠定了基础。研究证实Form I是实验中最易获得且热力学稳定的多晶型物，与Form II/V呈单变关系，与Form III/IV呈互变关系。两种水合物（化学计量Hy1与非化学计量HyA）的结构与其特定前体（分别为甲醇溶剂化物和Form V）相似，表明其形成依赖于前体结构。溶剂化物表现出同质/异质多晶型现象及不稳定性，其中部分可作为获得特定无水物的中间体。这些发现强调了溶剂化物/水合物在固态转化路径中的关键作用，并为PRT制剂开发中可生产晶型的选择提供了科学依据。

^{Section snippets}

^{材料与固态形态制备}

获得两个批次的Pirtobrutinib（PRT）：一个来自Apeloa（含Form I），另一个来自Sintaho Pharmaceuticals（含无定形态并检测到微量Form II，下文称#2批次）。

Form I 通过快速/缓慢冷却结晶实验均能稳定获得。

Form II 由甲醇溶剂化物（S_MeOH）在约150°C下受控脱溶剂产生。

Form III 在DMSO溶剂蒸发实验中被鉴定为微量杂质相。