综述：纳米平台革命性改变肝细胞癌免疫治疗：从多模式协同到临床应用

《Materials Today Communications》：Nanoplatforms Revolutionizing Hepatocellular Carcinoma Immunotherapy: From Multimodal Synergy to Clinical Application

本综述系统阐述了多功能纳米平台在肝细胞癌（HCC）免疫治疗中的革命性潜力。文章重点探讨了纳米技术如何通过靶向递送、多模式协同（如化学免疫疗法、放射免疫疗法）及动态调控肿瘤微环境（TME）来克服HCC的高复发率、治疗抵抗及免疫抑制等挑战。核心策略包括诱导免疫原性细胞死亡（ICD）、重编程免疫抑制细胞（如TAMs）、以及增强免疫检查点抑制剂（ICIs）等免疫疗法的递送与效能。文章还批判性评估了生物相容性、规模化生产等临床转化挑战，并展望了AI驱动的纳米载体设计、4D打印免疫调节支架及合成生物学“活体纳米机器人”等未来方向，为开发更有效、个性化的HCC免疫治疗方案提供了路线图。

　　

纳米平台革命性改变肝细胞癌免疫治疗：从多模式协同到临床应用

肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌，由于其高复发率、治疗抵抗性和免疫抑制性肿瘤微环境（TME），仍然是一个全球性的健康挑战。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）取得了进展，但全身毒性和低应答率限制了其临床效果。纳米技术已成为一种变革性方法，通过实现靶向递送、多模式协同和TME的动态调节来克服这些障碍。

关键策略：纳米平台赋能HCC免疫治疗

诱导免疫原性细胞死亡以激活免疫应答

免疫原性细胞死亡（ICD）是一种受调节的细胞死亡形式，通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）来诱导和激活先天性和适应性免疫应答。纳米平台通过多种机制协同增强CD8⁺和CD4⁺ T细胞的浸润和功能，在适应性抗肿瘤免疫中发挥关键作用。例如，将中药免疫调节剂淫羊藿苷（ICT）封装到线粒体靶向纳米颗粒（NPs）中，可增强其在线粒体中的共定位，从而在HCC模型中有效激活全身抗癌免疫原性，肿瘤抑制率高达60%。此外，利用纳米载体共递送协同载荷（如DIH诱导的活性氧（ROS）可增强PLB的ICD效应），也显示出改善HCC免疫治疗疗效的潜力。

逆转免疫抑制微环境

HCC的免疫抑制性TME是免疫治疗疗效的主要障碍。关键策略包括调节肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的表型转化、靶向免疫检查点、细胞因子疗法、过继性细胞疗法（ACT）和癌症疫苗。例如，靶向CXCR4的纳米递送系统（如807-NPs）可以阻断CXCR4/CXCL12通路，抑制Akt和mTOR的激活，并促进M2巨噬细胞向抗肿瘤M1表型复极化，从而重塑免疫抑制性TME。功能性纳米平台（如smDV-aCTLA-4）与ICIs结合，可以增强抗原呈递和免疫检查点抑制，激活细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）。纳米载体还能高效递送细胞因子（如IL-12 mRNA的脂质纳米颗粒（LNPs））或作为癌症疫苗平台，共同递送siRNA和质粒DNA以调节TME。

多模式协同治疗

多功能纳米平台通过整合多种治疗模式来放大免疫治疗效果。这些策略包括化学免疫疗法、放射免疫疗法、经动脉化疗栓塞（TACE）免疫疗法和消融免疫疗法。例如，基于藻酸盐的多功能纳米平台整合了ALG的天然免疫性和阿霉素（DOX）的ICD触发功能，在HCC模型中实现了增强的化学免疫治疗。由ZIF-8@MnCO@DOX（ZMD）组成的多功能纳米系统可在TME中释放Zn²⁺和Mn²⁺，参与类芬顿反应产生ROS，增强放射增敏作用，并协同激活cGAS-STING通路以启动强大的抗肿瘤免疫。用于TACE的可注射自组装水凝胶（如RKT@gel）可实现有效的栓塞治疗，同时通过诱导ICD和激活抗肿瘤免疫来强劲触发抗肿瘤免疫反应。纳米平台与消融技术相结合，可以改善局部消融效果，并将消融诱导的抗肿瘤免疫转化为持久的全身效应。

临床转化与挑战

尽管临床前模型取得了实质性进展，但将HCC的纳米免疫疗法转化为临床实践仍面临巨大障碍。挑战主要涉及生物相容性和安全性、体内药代动力学和生物分布的复杂性、可扩展且可重复的制造的工业限制以及监管期望。临床经验（如RELIEVE试验、HEAT研究）表明，过度依赖增强渗透和滞留（EPR）效应、临床前模型与人类疾病之间的脱节以及平台复杂性与临床实用性之间的冲突是关键的转化障碍。解决方案包括通过表面工程（如PEG化、CD47模拟）、可降解纳米颗粒和“隐形”策略来优化生物相容性，以最大限度地减少肝脏蓄积和毒性。微流体技术和自动化合成平台通过精确控制制备参数，显著提高了纳米药物的批次间一致性。冻干技术的进步也增强了纳米制剂的储存稳定性。

未来展望

纳米平台的临床转化面临生物相容性差、递送效率低和静态药物释放等关键挑战。人工智能（AI）、4D打印和合成生物学等前沿领域的融合为应对这些挑战提供了创新框架。AI驱动的个性化纳米载体设计可以分析临床前和临床数据，预测纳米材料的物理化学特性、生物相容性和体内行为，从而合理设计纳米载体配方。4D打印的纳米支架能够随时间控制材料变形，通过预编程设置实现免疫调节剂的时序释放，从而动态重塑免疫微环境。合成生物学驱动的“活体纳米机器人”（如基因工程细菌）可以作为自推进的生物混合纳米器件，具有自主导航和环境传感能力，能够在感知肿瘤特异性代谢物（如乳酸）时触发药物的产生和释放，实现前所未有的靶向精度和持续瘤内药物生成。这些技术共同解决了TME的多样性和可塑性，为在最小化全身毒性的同时提高治疗效果提供了前所未有的机会。

结论

纳米平台通过精准靶向、智能响应和多维免疫调节，代表了HCC免疫治疗的范式转变。尽管取得了这些进展，但临床转化仍然面临生物相容性、制造标准化和预测性疗效建模等挑战。未来的进展需要一个集成的“基础-转化-工业”生态系统，以促进多学科创新，加深对纳米材料-免疫相互作用的理解，并加速智能治疗平台的开发。通过如此协同的努力，纳米平台有望重新定义HCC的治疗格局，开启更安全、更精准、更有效的个性化癌症免疫治疗新时代。