单细胞转录组测序揭示肝细胞异质性在辐射性肝损伤修复中的空间动态调控

《Radiotherapy and Oncology》：Single-cell transcriptome sequencing reveals hepatocyte heterogeneity in response to radiation-induced liver injury

本研究通过整合单细胞/单核RNA测序（sc/snRNA-seq）与蛋白质组学分析，首次系统描绘了辐射性肝损伤（RILI）中肝细胞亚群的空间功能分工：中央区（zone 2）肝细胞通过凝血因子（Fga/Fgb/Fgg）和ERK信号通路驱动增殖，而门静脉/中央静脉周区（zone 1/3）肝细胞通过p53介导的细胞周期阻滞和PPARα-YAP1-TEAD1通路实现代谢适应，为RILI靶向治疗提供了新思路。

　　

结果

肝细胞亚群展现出分区协作的修复模式：中央区（zone 2）肝细胞具有短暂增殖特性，伴随凝血因子（Fga/Fgb/Fgg）表达和ERK信号通路激活；而门静脉周区（zone 1）和中央静脉周区（zone 3）肝细胞则通过p53介导的细胞周期阻滞和PPARα-YAP1-TEAD1信号通路实现代谢适应。伪时序和RNA速率分析证实，zone 2肝细胞是修复受损zone 1/3区域的主要来源，其中门静脉周区（zone 1）优先被补充。值得注意的是，中央静脉周区（zone 3）肝细胞表现出更高脆弱性，出现晚期细胞肥大和S期阻滞。区间通讯网络（如zone 1/3来源的VEGFA-KDR信号促进zone 2血管重塑，HGF-MET/GAS6-MERTK通路协调再生与存活）进一步参与修复过程。人类肝组织蛋白质组学分析验证了p53、凝血、ERK和PPAR/YAP通路的保守性激活。

结论

我们的研究揭示了辐射损伤后肝脏再生的空间精细化调控范式：肝细胞亚群通过分区化的修复程序平衡增殖效率与代谢适应，为RILI治疗干预提供了新靶点。