一项国际性的安慰剂对照、随机、多中心试验，研究了尼莫唑联合加速化疗放疗在治疗局部晚期、人乳头瘤病毒（HPV）阴性的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中的疗效

《Radiotherapy and Oncology》：An international placebo-controlled randomized multicenter trial of nimorazole with accelerated chemo-radiotherapy for locally advanced HPV-negative squamous cell carcinoma of the head and neck (HNSCC)

本研究旨在评估缺氧放射增敏剂 Nimorazole (NIM) 与加速顺铂化疗放疗联合治疗对局部晚期 p16 阴性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的疗效。通过随机对照试验，纳入194例患者，结果显示NIM组三年局部复发率为20.7%（95%CI:12.8-29.8），显著低于安慰剂组的33.8%（24.1-43.8），但疾病特异性生存率（74.3% vs 76.7%）和总生存率（62.4% vs 61.5%）无显著差异。结论表明NIM改善了局部控制，但未提高生存率，验证了缺氧修饰在联合治疗中的重要性，尽管研究因提前终止而未能进行更深入分析。

　　本研究旨在评估一种名为nimorazole（NIM）的缺氧放射增敏剂与加速同步放化疗结合，在治疗晚期鳞状细胞癌（HNSCC）患者中的疗效。研究聚焦于头颈部鳞状细胞癌，特别是喉癌、下咽癌以及人乳头瘤病毒（HPV）阴性的口咽癌患者。尽管该研究在进行过程中提前终止，但其结果仍然为理解HNSCC治疗策略提供了重要信息。

在头颈部鳞状细胞癌的治疗中，放疗、加速分次放疗以及同步放化疗等放射生物学方法已经被广泛应用，并通过大量随机对照试验和荟萃分析证明了其对治疗效果的提升。这些方法的核心在于改变放射治疗的剂量分布方式，以增强对肿瘤细胞的杀伤力。其中，缺氧放射增敏剂的使用是一个关键环节，因为肿瘤内部的缺氧区域通常对放射线具有更强的抵抗性，而NIM正是用于增强对这些区域的放射敏感性。

NIM是一种5-硝基咪唑类药物，自1980年代中期开发以来，被广泛用于头颈部鳞状细胞癌的治疗。它通过增加肿瘤细胞对放射线的敏感性，从而提高放疗的效果。与其他类型的硝基咪唑类药物（如misonidazole）相比，NIM的毒性较低，主要表现为短暂的恶心和呕吐，且在治疗剂量下不会引起严重的神经毒性。这一特性使其成为一种较为安全的缺氧放射增敏剂。

在研究中，NIM与同步放化疗联合使用，其中放化疗采用的是适度加速的放疗方案，即使用调强放疗（IMRT）技术，总剂量为70 Gy，治疗周期为6周。同时，患者接受不同剂量的顺铂治疗，总剂量为200 mg/m2，分为每周一次（40 mg/m2）和每三周一次（100 mg/m2）两种方案。NIM的使用剂量为每天1.2 mg/m2。这种组合方案的设计旨在探索NIM在提高局部控制率方面的潜在作用，同时评估其对患者整体生存率的影响。

研究结果表明，NIM组的三年局部区域失败率显著低于安慰剂组，分别为20.7%（95%置信区间：12.8–29.8）和33.8%（24.1–43.8）。这说明NIM在一定程度上能够提高对局部肿瘤区域的控制能力。然而，NIM组和安慰剂组的疾病特异性生存率分别为74.3%和76.7%，总体生存率分别为62.4%和61.5%，两组之间并未表现出显著差异。这表明虽然NIM有助于减少局部复发，但并未显著改善患者的长期生存率。

此外，研究还发现，接受每三周一次高剂量顺铂治疗的患者，急性肾毒性发生率明显高于接受每周低剂量顺铂治疗的患者。这一发现强调了在选择顺铂治疗方案时，需要权衡其对患者器官功能的影响，尤其是肾脏功能。因此，在临床实践中，应更加关注患者的肾功能状况，并根据具体情况调整药物剂量和治疗频率。

研究中提到的多变量分析进一步表明，NIM的使用与良好的WHO功能状态以及每周低剂量顺铂治疗相结合，能够显著提高局部控制率。这说明在HNSCC治疗中，NIM的疗效可能受到多种因素的影响，包括患者的总体健康状况和化疗方案的选择。因此，在未来的研究中，需要进一步探索这些因素之间的相互作用，以确定最佳的治疗策略。

值得注意的是，尽管NIM在局部控制方面表现出一定的优势，但其对整体生存率的影响并不显著。这可能与HNSCC的生物学特性有关，也可能是由于研究设计或样本量不足所导致的。此外，研究的提前终止也限制了对某些参数的深入分析，例如是否可以通过缺氧基因谱预测患者的治疗反应。这一问题在当前的研究中未能得到充分解答，因此需要更多的研究来探讨其潜在价值。

HNSCC的流行病学趋势也在不断变化，尤其是在西方国家，HPV相关性口咽癌的发病率显著上升，而传统由吸烟和饮酒引起的头颈部肿瘤则有所下降。HPV阳性肿瘤通常具有更好的预后，因此在治疗策略上有所不同。相比之下，HPV阴性肿瘤，尤其是那些与吸烟和饮酒相关的肿瘤，往往表现出更强的放射抵抗性，这使得缺氧放射增敏剂的应用更为重要。因此，本研究特别关注HPV阴性肿瘤，旨在评估NIM在这些患者中的治疗效果。

在临床实践中，同步放化疗已成为治疗晚期HNSCC的标准方案之一。顺铂作为常用的化疗药物，其剂量和给药频率一直是临床争议的焦点。本研究中，每周低剂量顺铂（40 mg/m2）的使用频率更高，这可能与研究机构的偏好以及观察到的更高肾毒性有关。研究中提到，高剂量顺铂治疗方案在实施过程中出现了较高的急性肾毒性，因此研究者决定不再继续进行该方案的试验。这一发现为临床医生在选择顺铂治疗方案时提供了重要的参考依据。

此外，研究还指出，加速分次放疗与同步放化疗的结合可能产生至少叠加的治疗效果。加速分次放疗主要对肿瘤原发部位具有较好的治疗效果，而同步放化疗则可能对淋巴结转移更具优势。因此，这种治疗策略的组合可能在某些情况下优于单一的放疗或化疗方案。然而，这种治疗策略的效果仍需在更大规模的临床试验中进一步验证。

本研究的结论强调了缺氧放射增敏剂在HNSCC治疗中的潜在价值，尤其是在提高局部控制率方面。然而，由于研究的提前终止，其对整体生存率的影响仍存在不确定性。因此，未来的研究需要进一步探讨NIM在不同治疗方案中的作用，以及如何优化其使用以提高患者的生存率。同时，还需要关注NIM与其他治疗手段（如免疫治疗）的协同作用，以探索更有效的综合治疗方案。

总体而言，本研究为缺氧放射增敏剂在HNSCC治疗中的应用提供了新的证据。尽管NIM未能显著改善患者的总体生存率，但其在局部控制方面的优势仍然值得重视。未来的研究应更加关注如何将NIM与其他治疗手段有效结合，以实现更好的治疗效果。此外，研究还应进一步探讨NIM在不同亚型HNSCC中的作用，以及如何根据患者的个体差异进行精准治疗。这将有助于提高治疗的有效性，同时减少不必要的副作用，为患者提供更加个性化的治疗方案。