环境污染物TCDD通过AhR信号通路抑制水牛颗粒细胞芳香化酶（CYP19A1）启动子特异性表达的机制研究

《Reproductive Toxicology》：Relevance of Aryl hydrocarbon receptor signalling in the inhibitory effect of environmental pollutant TCDD on promoter-specific aromatase ( CYP19A1) expression in granulosa cells

本研究揭示环境污染物TCDD通过激活芳香烃受体（AhR）信号通路，特异性抑制水牛颗粒细胞中近端启动子PII驱动的芳香化酶（CYP19A1）表达，导致雌二醇合成受阻。该效应可被AhR抑制剂CH-223191逆转，为二噁英类化合物生殖毒性机制提供了启动子水平的调控新见解。

　　

亮点

TCDD抑制CYP19A1基因表达

雌激素是颗粒细胞在限速酶芳香化酶调控下分泌的主要激素。该酶由CYP19A1基因编码，被视为颗粒细胞的标志基因。本研究检测了TCCD以剂量和时间依赖方式对CYP19A1基因表达的影响。TCDD处理显著（P < 0.05）降低了CYP19A1转录水平，且呈浓度依赖性，在6小时时表达量从0.63倍降至0.41倍。

讨论

本研究证明TCDD通过选择性抑制近端启动子PII驱动的CYP19A1转录，破坏水牛颗粒细胞中的雌激素生物合成，同时伴随雌二醇产量减少。与之相反，孕酮水平升高，表明固醇类激素合成平衡发生改变。这些效应由AhR激活介导，因为药理抑制可恢复CYP19A1表达。这些发现共同揭示了二噁英诱导生殖功能障碍的启动子特异性机制。

结论

TCDD作为一种强效持久性有机污染物，会破坏固醇类激素合成并对女性生殖健康构成威胁。本研究证明TCDD通过近端启动子PII选择性抑制CYP19A1表达，导致水牛颗粒细胞中雌二醇产量降低。这些效应通过AhR信号通路介导，因为AhR的药理抑制可恢复CYP19A1表达和雌激素合成。这些发现共同揭示了环境污染物通过AhR信号通路调控生殖基因的启动子特异性机制。