植物化学物质作为DNA甲基转移酶（DNMTs）抑制剂在头颈部癌症靶向治疗中的应用：一项计算机模拟研究

《Results in Chemistry》：Phytochemicals as DNMTs inhibitors for targeted therapy in head and neck cancer: An in-silico study

头颈部癌症（HNC）治疗面临挑战，本研究通过计算筛选发现植物化学物质茶黄素、表没食子儿茶素没食子酸酯、西拉宾和飞燕草素对DNMT1、DNMT2、DNMT3A、DNMT3B及DNMT3L具有显著抑制活性，结合ADMET评估和分子动力学模拟验证其药代动力学特性及蛋白结合稳定性，为HNC靶向治疗提供新方向。

　　头颈癌（Head and Neck Cancer, HNC）是一种在全球范围内具有严重健康影响的疾病，其特征是具有侵袭性转移倾向、复杂的治疗需求以及不断上升的发病率。HNC的治疗面临着诸多挑战，这主要源于其多样的病理生理特征以及治疗过程中可能遇到的并发症。随着研究的深入，科学家们逐渐意识到DNA甲基化在HNC发生发展中的关键作用，特别是DNA甲基转移酶（DNA Methyltransferases, DNMTs）在调控基因表达和维持DNA甲基化状态中的重要性。因此，探索具有抑制DNMT活性的天然化合物，如植物来源的活性成分（Phytochemicals），成为了新的研究方向。

本研究采用计算方法，旨在筛选出可能的DNMT抑制剂，以期为HNC的治疗提供新的策略。通过AutoDock虚拟筛选技术，研究人员对多种植物活性成分进行了评估，寻找其与DNMT1、DNMT2、DNMT3A、DNMT3B和DNMT3L等酶之间的强结合亲和力。此外，还通过ADMET筛选工具对这些化合物的药代动力学和毒性特性进行了综合分析，确保它们在体内具有良好的吸收、分布、代谢、排泄特性以及较低的毒性风险。MM-PBSA分析进一步揭示了所选化合物与DNMTs之间的相互作用稳定性，从而为这些化合物作为潜在治疗药物提供了科学依据。

在研究过程中，研究人员识别出多个具有潜力的植物活性成分，包括茶黄素（Theaflavin）、表没食子儿茶素没食子酸酯（Epigallocatechin Gallate, EGCG）、水飞蓟素（Silibinin）和矢车菊素（Delphinidin）。这些化合物在与不同DNMT酶的结合过程中表现出不同的亲和力和稳定性。例如，茶黄素在与DNMT1和DNMT3B的结合中显示出最低的结合能，分别为?9.5?kcal/mol和?9.7?kcal/mol，而EGCG在与DNMT2的结合中表现出?9.1?kcal/mol的结合能。水飞蓟素则在与DNMT3A的结合中表现出?9.2?kcal/mol的结合能，而矢车菊素在与DNMT3L的结合中表现出?8.3?kcal/mol的结合能。这些结果表明，这些植物活性成分可能在抑制DNMTs方面具有显著潜力，为HNC的治疗提供了新的思路。

为了确保这些化合物在体内具有良好的应用前景，研究人员还评估了它们的药代动力学和药物样特性。通过SwissADME和pkCSM等计算工具，对这些化合物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性特性进行了系统分析。结果显示，这些化合物在人体中具有良好的水溶性、肠吸收率以及较低的毒性风险。此外，它们的分子量、脂溶性、氢键受体和供体数量、合成可及性等参数均符合理想的药物特性。这表明，这些化合物不仅在计算层面显示出良好的结合能力，而且在实际应用中也具备一定的可行性。

为了进一步验证这些化合物与DNMTs的结合能力，研究人员还采用了分子动力学（Molecular Dynamics, MD）模拟技术。MD模拟可以揭示化合物在与DNMTs结合后的动态行为，包括结合稳定性、构象变化以及与酶的相互作用模式。模拟结果显示，茶黄素、EGCG、水飞蓟素和矢车菊素在与DNMTs结合后表现出较高的稳定性，其结合能较低，且在模拟过程中保持了良好的构象。此外，MD模拟还揭示了这些化合物与DNMTs之间的氢键和疏水相互作用，进一步支持了它们作为DNMT抑制剂的潜力。

在分析这些化合物与DNMTs的相互作用时，研究人员还采用了MM/PBSA方法，以计算它们的结合自由能（ΔGbind）。结合自由能的计算有助于评估化合物与靶点之间的相互作用强度和稳定性。结果显示，茶黄素、EGCG、水飞蓟素和矢车菊素在不同DNMT酶上的结合自由能较低，表明它们能够有效稳定地结合到这些酶上，从而抑制其活性。这一发现为这些化合物作为潜在的治疗药物提供了重要依据。

此外，研究人员还分析了这些化合物的溶剂可及性（Solvent Accessible Surface Area, SASA）和结构紧凑性（Radius of Gyration, Rg），以评估它们在结合过程中的动态行为。SASA分析显示，这些化合物在结合后对靶点的暴露面积保持稳定，表明它们在结合过程中不会引起显著的构象变化。而Rg分析则进一步确认了这些化合物在结合后的结构稳定性，为它们的药理学特性提供了更全面的了解。

综上所述，本研究通过计算方法筛选出多个可能的DNMT抑制剂，并对其药代动力学、药物样特性以及结合稳定性进行了系统分析。结果显示，这些植物活性成分在抑制DNMTs方面具有显著潜力，可能为HNC的治疗提供新的方向。然而，尽管计算结果具有一定的科学依据，但进一步的实验验证仍然是必要的，以确保这些化合物在实际应用中的安全性和有效性。未来的研究可以结合体外和体内实验，探索这些化合物在HNC治疗中的具体作用机制，并进一步优化其结构，以提高其选择性和治疗效果。