综述：钯催化脱硝交叉偶联反应的最新进展

本综述系统阐述了钯催化硝基芳烃脱硝交叉偶联反应（Pd-catalyzed Denitrative Cross-Coupling）的研究进展。文章重点介绍了利用硝基作为离去基团构建C-C、C-N、C-O等键的创新策略，突出了电子富集配体（如BrettPhos、NHCs）在促进C-NO2键氧化加成中的关键作用。该技术为绿色合成（原子经济性、减少卤化废物）和药物分子后期功能化提供了新范式，具有重要学术价值和应用前景。

　　

1. 引言

硝基芳烃作为廉价易得的芳香族原料，在有机合成中长期以来被视为末端或惰性官能团。近年来，钯催化脱硝交叉偶联反应的发展彻底改变了这一认知，使硝基芳烃成为构建碳-碳（C-C）和碳-杂原子（C-X）键的多功能亲电试剂。这一转化策略为传统依赖芳基卤化物的交叉偶联方法提供了高效、可持续的替代方案。

1.1. 催化作用

催化剂通过显著提高化学反应效率和选择性，在有机合成中扮演着关键角色。过渡金属催化剂（如钯催化剂）能够实现不对称氢化、交叉偶联和对映选择性合成等反应，在药物研发等领域具有不可替代的价值。

1.2. 钯催化脱硝偶联反应

钯（Pd）因其在Pd(0)和Pd(II)氧化态之间轻松切换的能力，成为交叉偶联反应中最通用、应用最广泛的过渡金属催化剂之一。其高官能团耐受性、广泛的底物范围以及与多种配体的兼容性，使其成为合成化学的基石。

1.3. 背景与意义

硝基芳烃因其易于通过芳香族化合物亲电硝化获得而被广泛使用。钯催化脱硝偶联的概念代表了合成思维的转变，无需预官能化的芳基卤化物，即可直接将硝基芳烃转化为有价值的化合物。

1.4. 机理概述

钯催化脱硝偶联的机制关键在于Pd(0)物种对芳香族C-NO₂键的氧化加成。这一步极具挑战性，因为硝基是一个相对较差的离去基团，且C-NO₂键坚固且极化。配体设计在调节钯中心的电子和空间环境以促进催化循环的各基元步骤中起着决定性作用。

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  氧化加成：关键的第一步：富电子、大位阻的配体（如N-杂环卡宾NHCs和联芳基膦）能够提升Pd(0)的亲核性，并促进其与缺电子芳基C-NO₂键的相互作用。
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  转金属化：平衡反应性与可及性：氧化加成后，Pd(II)中心必须与亲核试剂发生转金属化。配体需要维持一种微妙的电子环境，既保持Pd对亲核试剂的反应性，又确保底物和亲核试剂能够接近金属中心而不会受到过度阻碍。
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  还原消除：实现高效产物形成：对于还原消除，配体应创造有利于C-C键形成和产物释放的电子环境。空间位阻通过使偶联伴侣靠近并有利取向，同时促进产物解离以再生Pd(0)，起到补充作用。
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  替代活化模式：光氧化还原和电化学放大：在光氧化还原或电化学条件下，催化过程可能涉及非常规的Pd(I)/Pd(III)中间体或单电子转移（SET）步骤。能够适应氧化态快速变化而不从金属中心解离的配体具有显著优势。
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  定制配体设计原则：贯穿这些步骤的核心要求是电子富集性与可控空间位阻的结合。通过半不稳定的位点和灵活的咬合角实现的动态配位行为，使体系能够适应从氧化加成到还原消除的过程。

1.5. 钯在硝基芳烃脱硝偶联中的优势

钯催化剂在脱硝偶联反应中具有显著优势，主要体现在其多样的氧化态、对C-NO₂键的高效氧化加成能力、广泛的官能团耐受性、配体可调性和催化剂模块化、高催化效率和原子经济性，以及与绿色和可持续化学原则的契合。此外，钯催化适用于多种键的形成，并具有清晰的机理和可预测性，与新兴技术（如光氧化还原催化、电化学方法、流动化学）兼容，并拥有成熟的工业应用记录。

2. 钯催化硝基芳烃的脱硝偶联

本节详细介绍了各类钯催化脱硝偶联反应的具体进展。

2.1. 碳-碳键形成

碳-碳（C-C）键的形成是现代有机合成的核心技术。

2.1.1. Suzuki-Miyaura 偶联反应

Suzuki-Miyaura偶联是形成芳基-芳基键的重要方法。Sakaki等人报道了使用Pd(acac)₂/BrettPhos催化体系，实现了硝基芳烃与芳基硼酸的偶联，标志着交叉偶联策略设计的显著转变。Chen等人则利用Pd/NHC（N-杂环卡宾）催化体系，进一步拓展了底物范围，实现了从良好到优异的产率。

2.1.2. Mizoroki–Heck 反应

Mizoroki-Heck反应是烯烃与芳基或乙烯基卤化物偶联形成C-C键的重要过程。Yamaguchi等人利用Pd/BrettPhos催化剂，成功实现了硝基芳烃与苯乙烯衍生物的偶联。Yang等人发展了一种合成双碳螺旋烯的创新途径，其中关键步骤之一是钯催化的硝基芳烃Heck型烯基化反应。

2.1.3. Sonogashira交叉偶联反应

Sonogashira反应是形成炔烃类化合物的有效方法。Yang等人开发了硝基芳烃与末端炔烃的钯催化交叉偶联反应，高效地构建了C(sp²)–C(sp)键。该方法对多种官能团具有耐受性，包括氟、醛、酮、甲氧基等。

2.1.4. 甲基化反应

甲基化是药物和材料化学中最基本、应用最广泛的转化之一。Yang等人报道了一种使用三甲基硼氧烷（TMB）作为甲基化试剂的创新方法，能够高效地实现C-NO₂等多种惰性化学键的断裂和ipso-甲基化。

2.2. 碳-氮键形成

碳-氮（C-N）键的形成，特别是通过Buchwald–Hartwig胺化反应，是现代化学的基石。

Chen等人深入研究了钯催化的硝基芳烃与芳香胺和脂肪胺的脱硝C-N偶联反应，使用特定的NHC配体，实现了高产率的二芳胺合成。Kimura等人则展示了Pd/Fe双金属与Xantphos配体结合，通过氢转移氧化还原机制，实现了醇与硝基芳烃的 revolutionary 交叉偶联。Nakao等人证明了钯催化硝基芳烃与胺类的交叉偶联可成功合成相应的取代芳胺。

2.3. 碳-氧键形成

通过C-O偶联反应制备二芳基醚是有机合成中的一种高效方法。

Chang等人开发了一种使用2,2'-联吡啶-环钯化二茂铁亚胺配合物作为催化剂的创新方法，实现了芳基硼酸与硝基芳烃的交叉偶联，选择性形成二芳基醚。Nakao等人提出了一种高效制备二芳基醚的方法，使用新设计的RockPhos配体，反应硝基芳烃和酚类化合物。Mondal等人则报道了一种无配体的钯/碳（Pd/C）催化方法，能够在无强碱条件下实现硝基芳烃与酚类的有效偶联。

2.4. 碳-氢芳基化反应

钯催化的分子内C–H芳基化反应是通过活化惰性C–H键并与分子内的芳基卤化物或假卤化物偶联，直接形成碳-碳键的强大转化。

Yamaguchi等人成功开发了利用Pd/BrettPhos催化剂进行硝基芳烃分子内C-H芳基化的方法，可从2-卤代硝基芳烃一步合成含有栓系芳基的硝基芳烃。

2.5. 硝基芳烃的还原脱硝

硝基芳烃的还原脱硝是指在还原条件下选择性从芳香环上移除硝基（–NO₂）的化学转化。

Nakao等人探索了钯催化的硝基芳烃还原脱硝，通过直接裂解C-NO₂键实现了这一转化。该方法使用廉价的异丙醇作为温和还原剂，显著减少了不想要的苯胺副产物的形成。

2.6. 砜的合成

砜的合成在有机和药物化学中具有重要意义。

Wu等人开发了一种钯催化的硝基芳烃与磺酸钠的脱硝偶联策略，能够高效合成芳基和杂芳基砜。该方法使用环钯化二茂铁亚胺配合物（I）作为催化剂，即使在低负载量下也表现出高催化效率。

3. 钯催化脱硝交叉偶联反应的比较评估

对不同脱硝偶联反应的比较表明，尽管硝基芳烃是丰富、廉价且环境友好的原料，但其通过钯催化脱硝交叉偶联的转化通常需要比经典卤化物化学更苛刻的条件、更高的催化剂负载量和更专业的配体。从实用角度看，最有效的体系是用于Suzuki-Miyaura和C-N偶联的Pd/NHC配合物，以及用于Mizoroki-Heck反应的Pd/BrettPhos体系。改善官能团耐受性、降低反应温度以及开发成本效益高且可回收的催化剂仍然是将其转化为广泛应用平台的关键挑战。

4. 总结与展望

钯催化硝基芳烃脱硝偶联显著拓展了过渡金属催化交叉偶联化学的范畴。该方法的优势在于硝基芳烃的易得性和廉价性，符合绿色化学和可持续合成的原则。从机理角度看，C-NO₂键的活化是关键挑战，其成功依赖于精心设计的配体。该技术对复杂分子的后期功能化具有特殊吸引力。

尽管取得了进展，仍存在一些挑战，例如富电子硝基芳烃的反应性较低，有时需要高温或强碱。对映选择性或不对称脱硝偶联仍有待探索。未来，将脱硝偶联与电化学或光氧化还原催化等新兴技术相结合，有望实现更温和、更可持续的反应条件。双催化、多相催化以及流动化学的应用将进一步推动该领域的发展。

总之，钯催化脱硝偶联不仅是一种精巧的转化，更代表了化学家处理芳香族官能化方法的范式转变。通过持续的研究，该化学方法有望成为现代合成方法学中的基础工具。