Rh(III)催化的N-芳基酞嗪酮邻位C-H磺酰胺化反应：绿色合成具有生物活性的酞嗪衍生物新策略

《Tetrahedron》：Rh(III)-catalyzed C–H sulfonamidation of N-aryl phthalazinones using benzenesulfonyl azides

本文报道了一种Rh(III)催化的N-芳基酞嗪酮与苯磺酰叠氮的直接邻位C-H磺酰胺化反应。研究人员针对C-N键构建中存在的步骤繁琐、条件苛刻等问题，开发了在温和氧化条件下实现区域选择性磺酰胺化的新方法。该反应以[Cp*RhCl2]2为催化剂，AgSbF6为添加剂，KOAc为碱，在THF中120°C反应24小时，成功合成了多种磺酰胺化酞嗪酮衍生物，产率中等至优良。该方法具有原子经济性高、官能团兼容性好等优点，为合成具有抗肿瘤、抗炎等药理活性的酞嗪衍生物提供了新途径。

　　

在药物化学领域，氮杂环化合物因其广泛的生物活性而备受关注。其中，酞嗪酮类化合物展现出令人瞩目的药理特性，包括抗癌、抗炎、抗高血压和抗惊厥等多种活性。这类结构中的酮基和芳香环易于发生电子转移，使其具有清除自由基的抗氧化潜力，一些研究还表明它们可通过干扰微管形成、激酶活性或参与DNA损伤途径来发挥抗癌作用。

然而，在构建这类具有生物活性的分子时，化学家们面临着一个关键挑战：如何高效、选择性地形成碳-氮键。传统的Ullmann-Goldberg偶联和Buchwald-Hartwig胺化反应虽然成熟，但需要苛刻的反应条件和有机卤化物前体，同时产生化学计量的金属盐废物。这促使科学家们开发更加环境友好和步骤经济的C-N键构建策略。

近年来，C-H键直接活化转化为C-N键的方法因其原子经济性高而成为研究热点。C-H键是自然界中最常见的化学键，直接活化这些键可以避免预官能团化步骤，大大提高合成效率。在众多含氮杂环中，N-芳基酞嗪-1,4-二酮因其独特的结构特征，既能作为反应底物，又能作为内源性导向基团，在过渡金属催化下实现位点选择性的C-H官能团化。

虽然化学家们已经探索了N-芳基酞嗪酮与多种偶联伙伴的反应，如丙炔醇、内炔、乙烯基碳酸酯等，但这些方法主要形成C-C键。关于C-N键构建的报道相对较少，仅有一例使用二恶唑酮作为酰胺化试剂的Rh(III)催化的C-H酰胺化反应。磺酰胺基团是药物化学中极具价值的药效团，早期抗菌药的核心结构，在现代药物设计中，引入磺酰胺基团通常可以增强活性、改善溶解度或调节与靶标的相互作用。因此，开发N-芳基酞嗪酮的C-H磺酰胺化新方法具有重要研究价值。

在该研究中，研究人员主要运用了以下关键技术方法：Rh(III)催化C-H活化技术、磺酰叠氮作为磺酰胺化试剂的应用、反应条件优化筛选方法（包括催化剂、添加剂、碱、溶剂和温度的系统优化）、底物范围考察、机理研究实验（包括自由基捕获实验、动力学同位素效应测定、中间体捕获实验）以及克级规模制备实验。

2. 结果与讨论

反应条件优化

研究人员以N-苯基-2,3-二氢酞嗪-1,4-二酮和对甲苯磺酰叠氮为模型底物，系统筛选了反应条件。研究发现，[RhCpCl₂]₂表现出最佳催化效果，而钌基催化剂几乎不反应，铱基催化剂效果一般。通过优化确定最佳条件为：[RhCpCl₂]₂为催化剂，AgSbF₆为添加剂，KOAc为碱，THF为溶剂，120°C空气中反应24小时，最高可获得78%的收率。控制实验表明，醋酸钾和铑催化剂对反应至关重要，无碱或无催化剂条件下反应不能进行。

底物范围研究

对磺酰叠氮的底物范围研究表明，苯环上带有给电子基团如甲基、叔丁基、甲氧基的底物反应效果良好，获得中等至优良的收率。吸电子基团如氟、溴等卤素原子在苯环对位时也能以中等收率获得相应产物。值得注意的是，卤素取代基在芳环不同位置表现出良好的兼容性，对位和间位卤代底物的产率高于邻位卤代底物，这可能是由于邻位位阻效应所致。萘-1-磺酰叠氮和2-噻吩磺酰叠氮也能有效反应，烷基磺酰叠氮以49%的收率顺利得到产物。

对N-芳基酞嗪酮的底物范围研究表明，该C-H磺酰胺化反应与氟、氯、溴、三氟甲基等多种官能团具有良好的兼容性。苯环对位取代基的电子性质显著影响反应收率，强吸电子基团导致收率显著降低，而给电子或弱吸电子基团则以良好至优异的收率得到产物。间位取代基的电子性质变化对收率影响较小。对位和间位双取代底物与对甲苯磺酰叠氮表现出相当的反应性。然而，邻位取代的酞嗪酮未能形成相应产物，可能是由于空间位阻所致。

机理研究

通过控制实验发现，氮原子甲基保护的化合物无法发生C-H活化生成目标产物，表明导向基团在催化循环中起决定性作用，可能是因为无法形成氮辅助的铑环中间体。自由基捕获实验表明，该反应不涉及自由基机制。竞争实验显示，对位吸电子基团增强了磺酰胺化效率。H/D交换实验发现邻位C-H位置有35%的氘代率，表明C-H活化是可逆的。动力学同位素效应值为8.09，表明C-H活化可能参与决速步。关键的五元环铑中间体通过高分辨质谱成功检测，证实了通过铑催化N-芳基酞嗪酮导向基团活化相邻C-H键的机制。

基于实验结果，研究人员提出了合理的催化循环：铑催化剂先与AgSbF₆和KOAc发生配体交换生成活性CpRh(III)物种；N-芳基酞嗪酮与[RhCpX₂]催化剂反应生成中间体A，经C-H活化生成五元铑环配合物B；对甲苯磺酰叠氮的氮孤对电子与铑配位，然后与物种C发生氧化加成生成氮宾产物D并释放N₂；氮宾插入得到六元Rh(III)磺酰胺化物种E；最后质子化得到目标产物3aa，活性[RhCp*X₂]催化剂再生用于后续循环。

应用价值验证

为证明反应的实用价值，研究人员进行了克级规模制备实验。使用1mmol N-芳基酞嗪酮和2.5当量对甲苯磺酰叠氮为原料，按比例增加添加剂，最终以55%的收率获得所需磺酰胺，凸显了反应的实用价值。文献研究表明，磺酰胺产物可在碱性条件下与酰氯进一步反应，以中等收率生成相应的酰胺化产物。

3. 结论

本研究报道了一种Rh(III)催化的N-芳基酞嗪酮与芳基磺酰叠氮的C(sp²)-H磺酰胺化新方法。利用酞嗪酮核心结构作为导向基团，以中等至优异的收率获得了磺酰胺取代的杂环化合物。该方法条件温和，铑催化剂成本相对较低，具有优异的位点选择性和原子经济性，符合绿色化学原则。克级规模合成证实了反应的可放大性，磺酰胺产物可进一步转化为酰胺衍生物。本研究为合成具有抗肿瘤、抗炎等治疗特性的生物活性酞嗪衍生物建立了一个高效环保的平台，为药物先导化合物的发现和优化提供了新的合成工具。

该研究发表在《Tetrahedron》期刊上，不仅发展了新的有机合成方法学，更重要的是为具有生物活性的酞嗪类化合物的结构修饰和功能化提供了新策略，在药物研发领域具有潜在的应用前景。通过C-H键直接官能团化的策略，避免了传统方法中繁琐的预官能团化步骤，提高了合成效率，减少了废物产生，符合现代绿色合成化学的发展趋势。