瑞卢戈利合成中杂质的系统鉴定与通过晶型创新实现ICH合规控制的新策略

《Tetrahedron》：Identification and strategy for minimization of impurities in the synthesis of Relugolix

本文系统鉴定了瑞卢戈利（Relugolix）合成过程中发现的六种工艺相关杂质（通过HRMS、1H NMR、13C NMR和HMBC NMR确认结构），并创新性地开发出一种新晶型，可有效将杂质含量控制至ICH指南要求水平，为API（活性药物成分）的质量控制提供了关键技术支撑。

　　

结果与讨论

在我们前期的研究中，我们成功设计并优化了瑞卢戈利的合成路线，能够稳定获得目标产物。该研究以市售的高效液相色谱（HPLC）纯度大于99.0%的起始物料SM1为基础，并使用了来自两家不同供应商的物料在玻璃反应器中进行验证，证明了该方法的稳健性。

粗产品中的工艺相关杂质通过硅胶色谱或反相色谱进行了有效的富集和纯化，并对杂质B-F的结构进行了鉴定。

杂质控制

在我们上述报道的合成路线中，从SM1到中间体INT5的五步反应收率均超过90%，所获得的四个中间体（INT1, INT3, INT4 和 INT5）的纯度均高于99.5%，这些中间体对最终产品瑞卢戈利的纯度影响可忽略不计。

然而，使用N-氯代丁二酰亚胺（NCS）对INT5进行氯化反应时，因反应位点的选择性问题会产生一些杂质。不幸的是，由于这些杂质溶解度差，难以去除，从而影响了瑞卢戈利粗品的纯度。

总结

为了更好地理解活性药物成分（API）的合成路径，识别和表征在过程中形成或可能产生的杂质至关重要。本研究鉴定并表征了瑞卢戈利的六种工艺相关杂质，其中五种杂质（B/C/D/E/F）为首次报道，并探讨了它们可能的形成路径。此外，研究还证明了一种瑞卢戈利的新晶型，该晶型能有效控制杂质水平。