锌碘化物介导的供体-受体环丙烷与硫氰酸铵[3+2]环化反应：中断级联实现难以捉摸的2-亚氨基二氢噻吩衍生物的高效合成

《The Journal of Organic Chemistry》：[3 + 2] Annulation of Donor–Acceptor Cyclopropanes with Ammonium Thiocyanate: Interrupted Cascade Leads to Elusive Iminodihydrothiophene Derivatives

本研究针对2-亚氨基二氢噻吩(2-IDHT)难以稳定获取的合成难题，开发了ZnI2介导的供体-受体环丙烷(DACs)与NH4SCN的[3+2]环化新策略。该反应通过精准中断级联过程，首次实现了2-IDHT的高选择性合成，并进一步通过中性氧化铝转化获得2-氨基二氢噻吩(2-ADHT)。该方法条件温和、操作简便，为含硫氮生物活性分子构建提供了新途径。

　　

在生命科学和药物化学领域，含硫氮杂环化合物因其广泛的生物活性而备受关注。其中，四氢噻吩核心结构存在于多种天然产物和药物分子中，如水溶性维生素生物素(Biotin)、抗糖尿病药物Salacinol以及HIV抑制剂等。2-氨基二氢噻吩(2-ADHT)作为该类化合物的重要亚型，更是多种生物活性分子的关键药效团，如抗精神病药奥氮平(Olanzapine)、抗炎药替诺立定(Tinoridine)和IKK-2抑制剂TPCA-1等。然而，其合成前体——2-亚氨基二氢噻吩(2-IDHT)却因其热力学不稳定性而难以捕获，成为合成化学领域的挑战性目标。

传统合成方法通常使用强路易斯酸（如镧系金属催化剂）促进供体-受体环丙烷(DACs)与硫脲或硫氰酸盐的环化反应，但这类条件往往导致反应级联进行到底，直接生成2-ADHT而无法中断于2-IDHT阶段。更值得注意的是，2-IDHT本身是Traut试剂（一种重要的蛋白质修饰试剂）的核心结构，在抗体-药物偶联物(ADCs)开发和位点特异性蛋白质修饰中具有不可替代的作用。因此，开发一种能够选择性合成2-IDHT的方法不仅具有合成化学意义，更为化学生物学和药物研发提供了关键工具。

针对这一挑战，印度理工学院(ISM)Dhanbad的研究团队在《The Journal of Organic Chemistry》上发表了一项创新性工作。他们巧妙地利用锌碘化物(ZnI₂)的边界路易斯酸性，成功实现了DACs与廉价易得的硫氰酸铵(NH₄SCN)的[3+2]环化反应，首次高效、高选择性地合成了系列2-IDHT衍生物。研究人员通过系统的条件优化发现，ZnI₂在1,2-二氯乙烷溶剂中于70°C条件下能够以75%的收率专一性地生成2-IDHT，而不会进一步转化为2-ADHT。这种选择性源于ZnI₂足够强的酸性以启动环丙烷开环和环化，但又不足以驱动后续的脱羧-异构化级联反应。

关键技术方法包括：1）通过Wittig-Horner反应和环丙烷化反应（使用磺酰脲叶立德）制备系列DACs底物；2）ZnI₂催化的[3+2]环化反应构建2-亚氨基二氢噻吩核心骨架；3）中性氧化铝介导的级联反应实现2-IDHT向2-ADHT的转化；4）多种衍生化反应（酸性水解、胺化、芳构化等）验证产物的合成应用价值。

研究结果

底物适用范围研究

研究人员系统考察了DACs的底物适用范围。对于芳基取代的DACs，给电子基团（如甲基、甲氧基）在苯环对位或间位取代时反应效果良好（2b-2d），而吸电子基团取代的底物产率相对较低（2e-2h）。邻位和对位双取代芳基（2i）、萘基（2j-2k）以及杂环（呋喃、噻吩、吡啶等，2l-2o）取代的DACs都能顺利参与反应。值得注意的是，α,β-不饱和体系（2p）和不同酯基（甲基、异丙基等，2q-2r）修饰的DACs也表现出良好的兼容性。

2-ADHT的合成与应用

通过简单地将2-IDHT粗产物与中性氧化铝共同加热，研究人员成功实现了向2-ADHT的转化（3a-3o）。该转化过程中，氧化铝通过氢键作用促进了水解-脱羧-异构化级联反应。给电子基团取代的底物（3a-3c, 3f）产率明显高于吸电子基团取代的底物（3d-3e, 3g,h）。杂环衍生物（3j-3l）和苯乙烯基环丙烷衍生物（3m）也能以中等至良好产率得到相应产物。

产物衍生化与转化

为展示合成平台的实用性，研究人员进行了系列衍生化反应：2a经酸性水解得到硫代丙酮4（Erdosteine和Citiolone等药物的关键结构）；与苄胺缩合得到2-亚氨基硫杂环戊烷衍生物5；3a选择性水解得到硫代内酯6；延长加热则得到水解脱羧产物7；3b经DDQ氧化芳构化得到2-氨基噻吩8。这些转化充分证明了该方法在构建结构多样性硫氮杂环方面的强大能力。

反应机理研究

基于前期研究和实验证据，提出了合理的反应机理：ZnI₂首先与DACs的二酯部分配位，导致电荷分离和环丙烷中心σ键断裂，形成1,3-两性离子中间体。硫氰酸根离子通过S_N2机制对环丙烷的苄位进行亲核进攻，随后丙二酸根阴离子对硫氰酸盐的碳中心进行亲核加成，最终质子化得到产物2a。ZnI₂的边界路易斯酸性使其能够启动反应但不足以驱动后续级联，从而实现了反应的选择性中断。

本研究开发了一种ZnI₂介导的DACs与NH₄SCN的[3+2]环化反应，成功解决了2-IDHT难以选择性地合成的长期挑战。该方法条件温和、操作简便、底物适用范围广，为这类具有重要生物活性的杂环化合物提供了高效合成途径。更重要的是，通过简单的中性氧化铝处理，即可将2-IDHT转化为2-ADHT，实现了两类重要杂环骨架的按需合成。该工作不仅发展了新的合成方法学，更为药物化学和化学生物学提供了宝贵的分子构建工具，特别是为蛋白质修饰试剂和含硫氮生物活性分子的开发提供了新的思路和物质基础。