基于E型氰基丙烯酸中间体的利扎布替尼替代合成路线研究

《The Journal of Organic Chemistry》：An Alternative Synthetic Route to Rilzabrutinib via an E?Configured Cyanoacrylic Acid Intermediate

本文针对利扎布替尼（Rilzabrutinib）合成过程中存在的Z/E异构体分离难题，开发了一条通过酰胺化反应构建目标分子的新路线。研究团队以吡唑并嘧啶-哌啶20和E-氰基丙烯酸21为关键中间体，通过无过渡金属催化及免色谱纯化策略，实现总收率提升20倍，为BTK抑制剂的绿色合成提供新思路。

　　

布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase, BTK）作为B细胞受体信号通路中的关键靶点，其抑制剂在治疗自身免疫性疾病与B细胞恶性肿瘤领域具有重要价值。利扎布替尼作为一种口服BTK抑制剂，在临床应用中展现出潜力，但其传统合成路线存在明显局限。以Sanofi公司为代表的现有医药化学合成路径需面对Z/E（顺反）异构体分离的挑战，这一步骤不仅导致总体产率偏低，更因依赖过渡金属催化剂和色谱纯化技术，给药物规模化生产带来成本与环境压力。

为突破上述瓶颈，中国科学院上海药物研究所的研究团队在《The Journal of Organic Chemistry》发表论文，提出一条基于E型氰基丙烯酸中间体的替代合成路线。该研究以吡唑并嘧啶-哌啶片段20与E-构型氰基丙烯酸21通过酰胺化反应高效构建利扎布替尼主链。相较于传统方法，新路线成功规避Z/E异构体分离环节，将关键中间体20的光延（Mitsunobu）反应产率提升一倍，并通过Knoevenagel缩合确保21的高立体选择性合成。整条路线实现了无过渡金属参与、中间体免色谱纯化的绿色工艺，最终将总产率提高20倍，为BTK抑制剂的可持续制备提供新策略。

关键技术方法包括：通过光延（Mitsunobu）反应构建吡唑并嘧啶-哌啶中间体20；采用Knoevenagel缩合反应合成具有专一E-构型的氰基丙烯酸中间体21；通过酰胺化反应连接两个片段完成利扎布替尼的合成。所有中间体均通过核磁共振（NMR）与质谱（MS）进行结构验证，无需色谱纯化。

研究结果

1. 1.
   吡唑并嘧啶-哌啶片段20的合成优化
   通过优化光延反应条件，研究人员以双倍产率获得关键中间体20。该步骤避免了传统路线中官能团保护与去保护操作，显著简化合成流程。
2. 2.
   E-氰基丙烯酸21的立体选择性合成
   采用Knoevenagel反应，以醛类前体与氰基乙酸缩合，成功获得单一E-构型的氰基丙烯酸21。核磁共振氢谱与X射线晶体学分析证实其立体化学纯度，从根本上消除Z/E异构体分离需求。
3. 3.
   路线经济性与绿色化学评价
   新路线总收率较Sanofi医药化学路线提升20倍，且所有中间体可通过重结晶等色谱无关技术纯化。反应体系避免钯、铜等过渡金属残留风险，符合绿色合成原则。

结论与讨论

本研究开发的利扎布替尼替代合成路线，通过巧妙利用E-构型氰基丙烯酸中间体的立体专一性，解决了Z/E异构体分离这一行业共性难题。路线中光延反应与Knoevenagel缩合的协同应用，不仅实现关键片段的高效构建，更推动药物合成向原子经济性、步骤简洁化方向升级。该工作为BTK抑制剂及类似结构药物的工艺开发提供重要参考，尤其彰显无金属催化与免色谱纯化技术在药物绿色制造中的实践价值。