光化学镍催化选择性单N-芳基化：解决小分子胺C–N偶联中催化剂失活难题的新策略

《The Journal of Organic Chemistry》：Photochemical Ni-Catalyzed Selective Mono? N?Arylation

本研究针对N-单甲基芳胺选择性合成难题及小分子胺易导致金属催化剂失活的问题，开发了一种无需外部光敏剂的镍催化C–N偶联反应。该研究利用联吡啶-Ni(II)配合物作为催化剂，在紫色光(390–395 nm)照射下，成功实现了(杂)芳基卤化物与甲胺、氘代甲胺、乙胺和二甲胺的高选择性偶联，并通过机理研究证实了Ni(I)–Ni(III)催化循环路径。100多个实例证明了该方法在有机合成中的可行性和普适性，为小分子胺的官能团化提供了新思路。

　　

在有机合成化学领域，N-单烷基芳胺是一类重要的结构单元，广泛存在于药物分子、功能材料和天然产物中。然而，其选择性合成一直面临巨大挑战。传统方法往往难以控制反应的选择性，容易产生过度烷基化的副产物。更棘手的是，小分子胺类化合物极易与金属催化剂配位，导致催化剂失活，使得反应效率大打折扣。这就好比一把钥匙只能打开一把锁，如果钥匙被其他杂物堵塞，就无法顺利开锁。因此，开发一种能够避免催化剂失活、高选择性地合成N-单烷基芳胺的新方法，成为合成化学家们亟待解决的重要课题。

针对这一难题，陕西师范大学的宋歌阳、农丁战、李刚、范娟、薛东研究团队在《The Journal of Organic Chemistry》上发表了一项创新性研究。他们开发了一种光化学镍催化体系，成功实现了(杂)芳基卤化物与小分子胺盐的高选择性C–N偶联反应。这一方法无需外部光敏剂，在温和条件下即可高效进行，为小分子胺的官能团化提供了新的解决方案。

研究人员采用联吡啶-Ni(II)配合物作为催化剂，在可溶性有机碱存在下，通过紫色光(390–395 nm)照射，成功实现了甲基胺、氘代甲基胺、乙胺和二甲胺与(杂)芳基卤化物的选择性C–N偶联。机理研究表明，该反应通过Ni(I)–Ni(III)催化循环进行，有效避免了催化剂失活问题。研究团队通过超过100个反应实例，充分证明了该方法的广泛适用性和实用性。

主要关键技术方法包括：光化学催化反应体系（在390–395 nm紫色光照射下进行）、镍催化C–N偶联反应（使用联吡啶-Ni(II)配合物作为催化剂）、反应机理研究（通过实验验证Ni(I)–Ni(III)催化循环路径）。所有化学试剂均为商业来源，未使用特殊来源的样本队列。

研究结果

反应条件的优化

研究人员系统筛选了催化剂、碱、溶剂和光照条件，最终确定以联吡啶-Ni(II)配合物为催化剂，可溶性有机碱为碱，在紫色光(390–395 nm)照射下为最优反应条件。该条件能够有效促进C–N偶联反应的发生，同时抑制副反应的发生。

底物适用性研究

研究展示了该方法的广泛底物适应性，包括各种取代的(杂)芳基卤化物与不同小分子胺的反应。结果表明，该体系对电子效应和位阻效应都具有良好的耐受性，能够以中等至优异的收率得到目标产物。

机理研究

通过一系列控制实验和光谱学研究，研究人员提出了合理的反应机理。证据表明，反应经历Ni(I)–Ni(III)催化循环，其中光激发在促进反应进行中起到关键作用。该机理路径有效解释了催化剂为何能够避免因小分子胺配位而失活。

与现有方法的比较

与传统的C–N偶联方法相比，该光化学镍催化体系在反应条件、选择性和底物适用范围方面都展现出明显优势，特别是在处理易导致催化剂失活的小分子胺方面表现优异。

研究结论与讨论

本研究发展了一种高效的光化学镍催化体系，成功解决了小分子胺C–N偶联反应中的选择性控制和催化剂失活两大难题。该方法不仅条件温和、操作简便，而且具有广泛的底物适用性，为N-单烷基芳胺的合成提供了新的有效策略。机理研究表明的反应通过Ni(I)–Ni(III)催化循环进行，这一发现不仅为理解反应本质提供了重要依据，也为开发类似催化体系提供了理论指导。

该研究的成功实施，标志着光化学镍催化在C–N偶联领域取得了重要进展，为解决小分子胺官能团化中的长期难题提供了创新性解决方案。超过100个反应实例的成功验证，充分证明了该方法在有机合成中的实用价值和广阔应用前景。这一研究成果不仅丰富了有机合成方法学工具箱，也为药物合成和功能材料开发提供了新的技术支撑。