大环脂肽Dysoxylactam A的全合成及其作为强效P-糖蛋白抑制剂的研究

《The Journal of Organic Chemistry》：Synthetic Preparation of the Macrocyclolipopeptide Dysoxylactam A for Potent P?glycoprotein Inhibition

本研究针对肿瘤多药耐药性这一临床难题，报道了具有强效P-gp抑制活性的天然大环脂肽dysoxylactam A的首次全合成。通过Paterson 1,2-anti aldol反应、sp3-sp3 Fu–Suzuki偶联等创新策略，成功构建了该复杂分子，为开发新型MDR逆转剂提供了关键物质基础。

　　

在癌症治疗领域，多药耐药性（Multidrug Resistance, MDR）一直是困扰临床治疗效果的主要障碍之一。当肿瘤细胞对多种结构不同、作用机制各异的化疗药物同时产生耐药性时，常规治疗方案往往难以奏效，导致疾病进展和患者预后不佳。这种耐药现象的主要机制之一与细胞膜上过度表达的一类被称为药物外排泵的蛋白质密切相关，其中P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）是最具代表性的成员。P-gp作为一种ATP结合盒转运蛋白，能够利用ATP水解产生的能量，将多种化疗药物主动泵出细胞外，降低细胞内药物浓度，从而使肿瘤细胞得以存活。因此，开发高效、低毒的P-gp抑制剂，用以逆转肿瘤细胞的MDR表型，已成为抗肿瘤药物研究的一个重要方向。

自然界一直是创新药物先导化合物的重要来源。2019年，科学家从天然产物中分离得到一种名为dysoxylactam A的大环脂肽类化合物，并发现其具有显著的P-gp抑制活性，能够在癌细胞模型中有效逆转多药耐药。这一发现为克服MDR提供了新的候选分子。然而，天然产物的提取通常面临产量低、来源有限、过程繁琐等问题，严重制约了对其生物活性的深入研究和后续开发。因此，通过化学合成手段，实现dysoxylactam A的高效、规模化制备，对于推进该化合物的药理研究乃至临床应用至关重要。在此背景下，Petros Danielsen Siapkaras、Karoline Hanssen、Eirik Johansson Solum和Marius Aursnese等研究人员在《The Journal of Organic Chemistry》上报道了dysoxylactam A的首条全合成路径。

本研究成功的关键在于设计并实践了一条可靠且灵活的合成路线。研究人员主要运用了几项关键转化技术：Paterson 1,2-anti 羟醛缩合反应，用于精确构建手性中心；sp³-sp³ Fu–Suzuki 偶联反应，实现了碳-碳键的高效构建；不对称烯丙基烷基化反应，引入了必要的手性片段；以及核心的 Corey–Nicolaou 大环内酯化反应，最终闭环形成大环结构。

合成设计策略

研究人员设计了一条汇聚式合成路线，将dysoxylactam A分子合理分割为几个关键片段，分别合成后再进行组装。这种策略提高了合成的灵活性和效率，便于后续进行结构修饰以研究构效关系。

关键片段的合成与偶联

通过Paterson 1,2-anti 羟醛缩合等反应，高效、高选择性地合成了包含多个手性中心的片段。随后，利用sp³-sp³ Fu–Suzuki 偶联等现代合成技术，成功地将这些预先构建好的片段连接起来，形成了线性前体。该线性前体的结构经过了充分的波谱学表征确认。

大环内酯化与最终产物的表征

线性前体经过 Corey–Nicolaou 大环内酯化反应条件处理，顺利实现了分子内环化，形成了dysoxylactam A特征性的大环骨架。最终得到的合成产物经过全面的分析（包括核磁共振谱、红外光谱、高分辨质谱等），其所有数据均与从天然来源分离得到的真实样品的数据完全吻合，确证了合成路线的正确性以及所获产物结构的准确性。

综上所述，该项研究首次完成了具有强效P-gp抑制活性的大环脂肽dysoxylactam A的全合成。所开发的合成路线具有可靠、灵活的特点，为大量获取该天然产物以供深入的生物学功能研究和结构优化奠定了坚实的基础。这项工作为解决癌症多药耐药性这一重大临床挑战提供了新的化合物实体和可行的化学制备方法，对于新型MDR逆转剂的开发具有重要的推动意义。由于合成产物与天然产物数据完全一致，也验证了最初分离报道中提出的化学结构。这项研究展示了现代有机合成化学在解决复杂天然产物获取难题、推动药物化学研究方面的强大能力。