β′-乙酰氧基联烯酸酯的发散性[4+3]环化反应：构建氮杂卓并[1,2-a]吲哚衍生物的新策略

《The Journal of Organic Chemistry》：Divergent [4+3] Annulations of β′-Acetoxy Allenoates: Access to Azepino[1,2? a]indole Derivatives

本研究针对七元环吲哚衍生物的高效构建难题，报道了Lewis碱催化的β′-乙酰氧基联烯酸酯与不同吲哚衍生物的发散性[4+3]环化新策略。通过DABCO催化2-((3-甲酰基-1H-吲哚-2-基)甲基)丙二酸酯类底物，高效合成系列氮杂卓并[1,2-a]吲哚衍生物；利用DABCO和有机磷分别催化3-甲酰基-1H-吲哚-2-甲酰胺，实现区域选择性合成二氮杂卓并[1,2-a]吲哚衍生物。该工作为七元氮杂环吲哚类化合物的库构建提供新途径。

　　

在有机合成化学领域，含有七元氮杂环的吲哚衍生物因其独特的生物活性和在药物分子中的广泛应用而备受关注。然而，由于七元环固有的环张力以及反应过程中的区域选择性控制难题，这类化合物的高效、选择性合成一直是有机化学家面临的挑战。传统合成方法往往存在步骤繁琐、底物适用范围有限等问题，亟需发展新的合成策略来实现结构多样化的七元环吲哚类化合物的快速构建。

针对这一科学问题，南开大学元素有机化学国家重点实验室的朱燕南和黄若研究团队在《The Journal of Organic Chemistry》上发表论文，报道了一种基于β′-乙酰氧基联烯酸酯的发散性[4+3]环化反应新策略。该研究通过巧妙的催化剂选择，实现了从相同起始原料出发，分别构建氮杂卓并[1,2-a]吲哚和区域选择性的二氮杂卓并[1,2-a]吲哚两大类重要杂环骨架。

研究人员主要采用Lewis碱催化策略，以1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（DABCO）和有机磷化合物作为关键催化剂，系统研究了β′-乙酰氧基联烯酸酯与两类不同取代的吲哚衍生物——2-((3-甲酰基-1H-吲哚-2-基)甲基)丙二酸酯和3-甲酰基-1H-吲哚-2-甲酰胺的环化反应行为。通过条件优化和底物拓展，建立了高效的合成方法学。

催化剂控制的反应发散性

研究发现在DABCO催化下，2-((3-甲酰基-1H-吲哚-2-基)甲基)丙二酸酯类化合物与β′-乙酰氧基联烯酸酯发生[4+3]环化，以良好的产率生成氮杂卓并[1,2-a]吲哚衍生物。而当底物换为3-甲酰基-1H-吲哚-2-甲酰胺时，通过选择不同的催化剂（DABCO或有机磷），可以高区域选择性地获得两种异构的二氮杂卓并[1,2-a]吲哚衍生物。

底物适用范围研究

该方法展现出良好的底物普适性，各种取代的吲哚底物，包括含有给电子基团（如甲氧基）和吸电子基团（如卤素）的底物，都能顺利参与反应，以中等至优秀的产率得到目标七元环产物。特别是对于含有敏感官能团的底物，该催化体系也表现出良好的兼容性。

官能团转化应用

研究人员进一步展示了所得七元环吲哚产物的合成应用价值。通过对环上不同位点的官能团进行选择性修饰，实现了包括还原、氧化、取代等一系列转化，为构建结构多样性的吲哚类化合物库提供了重要中间体。

该研究发展的发散性[4+3]环化策略不仅解决了七元氮杂环吲哚衍生物合成中的选择性控制难题，更重要的是通过简单的催化剂切换即可实现产物骨架的多样性构建。这种方法学为快速获取具有生物活性的含吲哚七元氮杂环化合物提供了新思路，在药物发现和天然产物全合成领域具有重要应用前景。同时，该工作中揭示的催化剂控制的选择性规律，也为其他类型环化反应的设计提供了有益借鉴。