镉暴露诱发哮喘的表观遗传机制：ADRB2甲基化与miRNA-146a在埃及成人中的特异性关联研究

《Toxicology Letters》：Epigenetic Effects of Cadmium and Lead in Asthma: Cadmium-Specific Associations with ADRB2 Methylation and miRNA-146a in Egyptian Adults

本研究揭示了镉（Cd）暴露与成人哮喘风险的新机制：通过诱导ADRB2基因5′-UTR区超甲基化并抑制miRNA-146a表达，从而驱动哮喘发生。研究确立了上述指标的诊断临界值，为哮喘的早期预测和诊断提供了潜在的表观遗传生物标志物（Epigenetic Biomarkers）。

　　

Highlight

研究亮点

Results

结果

与对照组相比，哮喘患者的血镉水平和ADRB2基因5′-UTR区甲基化水平显示出显著更高的数值；血铅水平较高，但未达到统计学显著性；而miRNA-146a的表达水平则显示出显著更低的数值。血镉水平与ADRB2 5′-UTR甲基化呈正相关，与miRNA-146a表达呈负相关。回归分析发现，血镉水平、ADRB2 5′-UTR甲基化水平和miRNA-146a表达水平均与哮喘的发生相关，并显示出显著的比值比（95%置信区间）。通过ROC曲线分析，确立了能够区分健康个体与哮喘患者的具有统计学意义的新型临界值。

Discussion

讨论

哮喘与较低的生活质量相关，并且是全球范围内导致残疾的主要原因，使其成为一个重大的公共卫生问题。近几十年来，重金属环境暴露的负面影响已引起广泛关注。鉴于有多方面证据表明铅和镉暴露与哮喘风险增加相关，本研究旨在探讨埃及成年人群中铅和镉的环境暴露、ADRB2基因甲基化以及miRNA-146a表达与哮喘之间的关联。我们的研究结果与先前的研究一致，表明血镉水平与哮喘风险增加显著相关。本研究的一个关键发现是，血镉水平与ADRB2基因5′-UTR区域的甲基化程度呈正相关。这表明镉暴露可能导致该基因区域的表观遗传沉默，这可能改变β-2肾上腺素能受体的表达和功能，从而潜在地影响气道反应性和对标准支气管扩张治疗的反应。此外，我们观察到哮喘患者中miRNA-146a的表达显著下调，并且与血镉水平呈负相关。鉴于miRNA-146a在调节炎症反应中的已知作用，其表达减少可能导致哮喘中观察到的炎症通路失控。这些发现共同揭示了镉暴露可能通过表观遗传机制（即ADRB2甲基化和miRNA-146a表达改变）促成哮喘病理生理的新途径。通过ROC分析确立的临界值显示了这些生物标志物在临床区分哮喘患者与健康个体方面的潜在诊断效用。

Conclusion

结论

与对照组相比，支气管哮喘患者的血镉水平和ADRB2基因5′-UTR区甲基化水平显著更高。血镉与ADRB2 5′-UTR甲基化呈正相关，提示血镉水平升高与ADRB2 5′-UTR区超甲基化有关。相反，miRNA-146a的相对表达水平则呈现相反的趋势。我们确立了针对镉、ADRB2甲基化和miRNA-146a的、具有人群特异性的新型临界值，这些指标在哮喘的预测和诊断方面展现出临床应用潜力。建议采取措施尽量减少重金属的环境暴露。