吡格列酮通过激活PPARγ通路加速大鼠口腔创伤性溃疡愈合的作用及机制研究

《Toxicology Reports》：Activation of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) by pioglitazone in oral traumatic ulcers in female rats

本研究探讨了吡格列酮（一种PPARγ激动剂）对大鼠口腔溃疡愈合的影响。研究人员通过不同剂量吡格列酮干预，发现15和45 mg/kg剂量可显著缩小溃疡面积、减轻急性炎症，并降低TNF-α、IL-6和NF-κB p65等炎症因子表达。结果表明，吡格列酮通过调控PPARγ-NF-κB通路加速口腔溃疡愈合，为口腔黏膜创伤治疗提供了新策略。

　　

口腔溃疡是口腔黏膜常见的创伤性疾病，常由物理或化学损伤引发，患者不仅面临疼痛、进食困难等问题，严重的溃疡还会影响生活质量和营养摄入。目前，临床治疗多以局部抗炎、镇痛为主，但效果有限，且部分强效抗炎药物可能延缓组织修复。因此，寻找既能控制炎症又不干扰愈合过程的药物成为研究热点。

在这一背景下，来自巴西Unichristus大学牙科系的Roque Soares Martins Neto团队聚焦于吡格列酮——一种常用于治疗2型糖尿病的药物。该药物属于噻唑烷二酮类，能够激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），后者作为核转录因子，在调节炎症反应、糖脂代谢中发挥关键作用。既往研究提示，PPARγ激动剂具有抗炎、抗氧化特性，并能抑制NF-κB通路，从而减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎细胞因子的释放。然而，吡格列酮是否能够促进口腔溃疡愈合，其具体机制如何，尚缺乏系统研究。

为回答上述问题，研究人员在《Toxicology Reports》上发表论文，通过建立大鼠口腔创伤性溃疡模型，分别给予不同剂量吡格列酮（5、15、45 mg/kg）干预，并在1、3、7、14天四个时间点观察溃疡面积、炎症细胞浸润、组织学评分以及关键分子表达变化。

在方法上，研究团队主要采用以下关键技术：首先通过打孔法建立标准化口腔溃疡模型；其次运用组织形态计量学分析溃疡面积和炎症细胞计数；进一步通过免疫组织化学技术检测PPARγ、PPARδ/β、TNF-α、IL-6、NF-κB p65及α-SMA等分子的表达水平；最后使用双因素方差分析（ANOVA）进行统计学处理。

3.1 吡格列酮改善大鼠口腔溃疡的临床与组织学参数

结果显示，与生理盐水组相比，15和45 mg/kg吡格列酮组在溃疡诱导后第1天即出现溃疡面积显著缩小（p<0.001），第3天和第7天所有给药组溃疡面积均小于对照组。至第14天，各组溃疡基本愈合，无统计学差异。组织学评分表明，吡格列酮治疗组在第3天就显示出急性炎症向慢性炎症的转变，其中高剂量组（45 mg/kg）在第7天已呈现轻度炎症状态，提示药物显著加速了炎症进程的消退。

3.2 吡格列酮减轻口腔溃疡急性炎症且不影响纤维化

在分子机制层面，吡格列酮显著降低了TNF-α、IL-6和NF-κB p65的表达。特别是在第7天，15和45 mg/kg组的TNF-α阳性细胞数明显低于对照组（p<0.001）。此外，α-SMA（平滑肌肌动蛋白）作为成纤维细胞活化和纤维化的标志，在各组间无显著差异，说明吡格列酮在抑制炎症的同时并未阻碍组织修复所需的纤维化过程。

3.3 吡格列酮下调PPARγ与PPARδ/β表达

研究还发现，高剂量吡格列酮在溃疡后期（第14天）可降低内源性PPARγ和PPARδ/β的表达。这一现象可能与炎症消退后受体反馈调节有关，提示药物在控制过度炎症反应的同时，避免了长期激活可能带来的代谢副作用。

综上所述，该研究证实吡格列酮通过激活PPARγ受体，抑制NF-κB通路及其下游炎症因子（如TNF-α、IL-6）的释放，从而有效减轻口腔溃疡的急性炎症反应，并加速组织修复。这一发现不仅深化了对PPARγ激动剂在黏膜修复中作用机制的理解，也为临床开发新型口腔溃疡治疗药物提供了实验依据。值得注意的是，吡格列酮在控制炎症的同时未影响α-SMA相关的纤维化过程，显示出其在“抗炎”与“促愈合”之间的良好平衡，具有较强的转化潜力。