综述：吡非尼酮的表观遗传学作用——在肝脏疾病管理中的意义

《Epigenomics》：The epigenetic roles of pirfenidone - implication in liver disease management

本综述系统阐述了吡非尼酮（PFD）通过调控miRNA表达、修复DNA甲基化模式、调节组蛋白乙酰化/甲基化等表观遗传机制，在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）及肝细胞癌（HCC）中发挥抗纤维化和肝保护作用的新机制，为其老药新用提供了重要理论依据。

　　

ABSTRACT

肝脏疾病是全球面临的重大健康挑战，每年导致超过两百万人死亡。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及其进展形式——代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），是导致肝纤维化和肝细胞癌（HCC）的主要原因。表观遗传机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和microRNA（miRNA），在肝脏疾病的发病机制中扮演着关键角色，并且由于其可逆性而成为有前景的治疗靶点。

吡非尼酮（Pirfenidone, PFD）是一种抗纤维化药物，已被批准用于治疗特发性肺纤维化（IPF），并在墨西哥获批用于治疗肝纤维化。研究表明，PFD在调控表观遗传通路上展现出显著潜力。这篇综述深入探讨了PFD发挥肝保护作用的分子和表观遗传学机制。

表观遗传机制与肝脏疾病

表观遗传修饰如同基因表达的“调控开关”，在不改变DNA序列的情况下影响基因的开启与关闭。在MASLD和MASH的进展过程中，异常的DNA甲基化、组蛋白乙酰化/甲基化以及miRNA表达谱的失调，共同驱动了肝星状细胞的活化、炎症反应的持续以及细胞外基质的过度沉积，最终导致肝纤维化和HCC的发生。

吡非尼酮的表观遗传学作用

PFD的作用远不止于传统的抗炎和抗纤维化。研究发现，它能够像一个“精准的表观遗传调节器”一样，多靶点地干预疾病进程：

调控miRNA表达：PFD能够下调多种促纤维化的miRNA（如miR-21、miR-199a），从而减轻其对抑癌基因或抗纤维化基因的抑制作用。

修复DNA甲基化模式：PFD可诱导转化生长因子-β1（TGF-β1）基因启动子区发生超甲基化（hypermethylation）。TGF-β1是促纤维化的关键因子，其表达被抑制有助于减缓纤维化进展。

调节组蛋白修饰：PFD被证实可以抑制组蛋白去甲基化酶JMJD2B（也称为KDM4B）的活性。抑制JMJD2B会导致特定组蛋白甲基化标记（如H3K9me3）水平升高，进而影响一系列纤维化相关基因的转录。

结论与展望

综上所述，吡非尼酮不仅通过直接抗炎、抗纤维化通路起作用，更作为一种新型的表观遗传调节剂，通过重塑有利于肝脏健康的表观遗传景观来发挥治疗作用。这些发现将PFD定位为治疗MASLD、MASH乃至HCC的一个极具潜力的候选药物，为老药新用和开发针对表观遗传靶点的肝脏疾病新疗法开辟了新的道路。