针对耐药性癌症：通过计算机模拟方法重新利用降胆固醇药物依折麦布，选择性抑制醛酮还原酶1B10（AKR1B10）

《SAR and QSAR in Environmental Research》：Targeting drug-resistant cancers: in silico repurposing of the cholesterol-lowering drug Ezetimibe for selective inhibition of aldo-keto reductase 1B10 (AKR1B10)

本研究通过计算药物重定位筛选出Ezetimibe作为AKR1B10选择性抑制剂，结合分子对接、动力学模拟及量子分析，证实其高亲和力、稳定结合及对突变体的选择性，为克服癌症耐药提供新方向。

　　

摘要

癌症治疗中的一个主要挑战是药物耐药性，这通常是由解毒酶（如醛酮还原酶家族1成员B10（AKR1B10）的过度表达所驱动的）。AKR1B10在多种癌症中高表达，通过促进药物代谢而加剧化疗失败。针对这种酶可能有助于克服耐药性。在这项研究中，采用了一种计算机模拟方法（in silico drug repurposing）来筛选DrugBank中2,468种已获FDA批准的药物，以寻找能够选择性抑制AKR1B10的候选药物。通过多阶段分子对接策略和结合自由能分析，确定了10种潜在的抑制剂，其对接得分在-10.11至-11.27 kcal/mol之间，结合能范围为-31.00至-81.54 kcal/mol。降胆固醇药物依折麦布（Ezetimibe）表现出最高的结合能（-81.54 kcal/mol），能够与野生型AKR1B10有效结合。突变分析显示，依折麦布与AKR1B1的Lys125、Val301和Gln303位点的结合能力降低，这表明其结合具有特异性。依折麦布与AKR1B1的结合能力较弱（-17.32 kcal/mol），进一步证实了其选择性。分子动力学模拟（100纳秒）显示该复合物具有稳定性，平均RMSD和RMSF值分别为1.29 ?和0.73 ?。量子力学分析表明其具有有利的电子结构和化学稳定性。这些结果表明，依折麦布是一种选择性强且稳定的AKR1B10抑制剂，值得进一步研究其在抗癌治疗中的应用。