不饱和脂肪会改变生物钟中的磷酸化过程，使小鼠的生理节律与季节变化保持同步

昼夜节律通过PER2-S662磷酸化响应季节性饮食变化，高脂饮食影响节律适应机制，揭示脂肪酸代谢与光周期同步的关联。

　　

编辑总结

生物钟帮助生物体与昼夜循环和一年中白天长度的季节性变化保持同步。然而，这些生物钟也会对外部信号作出反应，从而能够相应地进行调整。Levine等人报告称，除了对光线变化作出反应外，小鼠还会对饮食成分的季节性变化作出反应。在夏季，动物饮食中的脂肪含量更高。研究人员发现，高脂肪饮食（尤其是多不饱和脂肪酸）能够增强小鼠对较长夏季光照周期的适应性，但会降低其对较短冬季光照周期的适应性。这种适应性变化需要生物钟中的一个组成部分——PERIOD2蛋白发生磷酸化。——L. Bryan Ray

结构化摘要

引言

生物钟由一个自我调节的反馈回路组成，在这个回路中，转录激活因子CLOCK和BMAL1会转录出自身的抑制因子PERIODs（PERs）和CRYPTOCHROMEs（CRYs）。生物钟的基因紊乱会扰乱睡眠/清醒以及禁食/进食周期，从而导致肥胖和睡眠障碍。分子振荡器的周期并不完全是24小时，因此它必须感知到有规律的刺激才能与24小时的光照/黑暗周期保持同步。高脂肪饮食（HFD）已被发现可以调节生物钟的功能并扰乱睡眠/清醒周期，但尚不清楚生物钟为何能够感知到自然界中并不一定具有24小时周期性的环境刺激。

研究理由

为了与每天变化的光照和黑暗时间保持同步，生物钟的振荡相位必须随季节变化而调整。由于食物和能量供应的季节性变化，适应季节变化对生存具有重要的意义。我们之前发现，PER2蛋白第662位丝氨酸（PER2-S662）的磷酸化事件可以调节小鼠和人类的生物钟相位，并且这一过程受到营养感应途径的影响。我们假设这种翻译后修饰可能是饮食营养成分调节生物钟相位以适应季节变化的机制。

结果

喂食高脂肪饮食的小鼠在将日常行为节奏调整以适应冬季较长的夜晚时间方面存在缺陷，但在将日常行为节奏调整以适应夏季较短的夜晚时间方面则较为容易；而喂食限制热量饮食的小鼠则表现出相反的表型。喂食高脂肪饮食的小鼠下丘脑中的PER2-S662磷酸化水平升高，但携带PER2-S662第662位丝氨酸突变为甘氨酸（PER2-S662G）的小鼠即使在喂食高脂肪饮食的情况下也能快速适应冬季光照周期。从机制上看，急性禁食会降低下丘脑中的PER2-S662磷酸化水平，从而驱动行为相位的提前以及编码从多不饱和脂肪酸（PUFAs）产生生物活性信号分子的酶的相关基因的转录变化。在小鼠饲料中添加玉米油的部分氢化产物（PHCO），将PUFAs转化为单不饱和脂肪酸（MUFAs），可以增加PER2-S662的磷酸化水平；这与喂食含玉米油饲料的小鼠相比有显著差异。喂食含PHCO的饲料还能增强野生型小鼠对夏季光照周期的适应性，但不会影响PER2-S662G突变小鼠的适应性。

结论

小鼠通过PER2-S662的磷酸化作用，在一年中维持营养状态、外部光照/黑暗周期以及生物钟节律之间的同步。在冬季，许多食物来源中的PUFA与MUFA比例会增加，这是为了在低温环境下保持膜弹性的一种适应性机制，这表明这些代谢物可能是重要的季节性环境信号。营养信号与光照周期信号之间的不一致会抑制相位调整，导致生物钟与环境不同步。现代社会中加工食品和人造光源的普遍存在可能造成了生物钟与环境之间的“季节性错位”状态，这可能是导致肥胖和睡眠障碍高发的原因之一。

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生物钟对季节性营养信号的整合。

生物钟对PER2的周期性积累和磷酸化作用维持了生物钟振荡相位与光照/黑暗周期之间的同步性。夜间长度和PUFA与MUFA比例的季节性变化要求小鼠的PER2-S662磷酸化水平发生变化，以调整生物钟节律并适应季节变化。PUFAs会影响PER2-S662的磷酸化，并在转录水平上调节代谢PUFAs的基因。[图片使用BioRender.com生成]

摘要

生物钟通过整合环境信号来维持生物过程与光照/黑暗周期之间的同步。生物钟如何适应环境中的季节性变化目前尚未完全明了。我们发现，高脂肪饮食会增加生物钟蛋白PERIOD2（PER2）第662位丝氨酸（S662）的磷酸化水平，这一过程对于调节日常活动相位以适应季节性光照周期是必要且充分的。PER2-S662的磷酸化与调控下丘脑中多不饱和脂肪酸（PUFAs）转化为氧脂类的全基因组表达途径相关。在对照组小鼠中，饮食中PUFAs的部分氢化作用增加了下丘脑中PER2-S662的磷酸化水平及其对夏季光照周期的适应性；而在PER2-S662无法被磷酸化的小鼠中则没有这种效应。PER2-S662的磷酸化受到不饱和脂肪的影响，并且会改变其对季节变化的调节作用，从而控制生物钟相位的调整。