蛋白磷酸酶6亚基SAPS3通过调控AMPK活性与代谢稳态延缓衰老进程

《SCIENCE ADVANCES》：The protein phosphatase 6 subunit SAPS3 modulates lifespan by regulating metabolism

本研究针对衰老过程中代谢稳态失衡的机制难题，揭示了蛋白磷酸酶6调控亚基SAPS3在衰老进程中的关键作用。研究人员通过构建SAPS3基因敲除小鼠模型，发现其缺失可显著延长雌雄小鼠寿命（雄性13%/雌性12%），并改善年龄相关的糖代谢异常、认知功能障碍和细胞衰老表型。机制研究表明SAPS3通过抑制AMPK活性驱动衰老进程，其缺失可激活AMPK信号通路并逆转衰老相关的代谢重编程。该研究为靶向SAPS3的抗衰老策略提供了理论依据，发表于《Science Advances》。

　　

随着全球人口老龄化趋势加剧，衰老相关疾病已成为重大公共卫生挑战。衰老伴随着生理功能的渐进性衰退，尤其表现为代谢稳态的失衡——胰岛素抵抗增强、体脂分布异常、细胞能量感应通路失调等。尽管已知AMP激活蛋白激酶（AMPK）作为进化保守的能量传感器在衰老调控中发挥核心作用，但其在衰老过程中活性下降的具体分子机制尚不明确。更关键的是，能否通过干预AMPK上游调控因子来延缓衰老进程，是当前抗衰老研究领域的焦点问题。

针对这一科学难题，加州大学尔湾分校的研究团队在《Science Advances》发表了创新性研究成果。团队前期工作已发现蛋白磷酸酶6（PP6）的调控亚基SAPS3是AMPK的负调控因子，能响应代谢应激条件。基于此，本研究深入探讨了SAPS3在衰老过程中的生物学功能，提出了一个大胆假设：SAPS3可能是连接衰老与代谢失调的关键分子开关。

为验证这一假设，研究人员构建了SAPS3基因敲除（KO）小鼠模型，并开展了系统的衰老研究。他们采用了两大队列共162只小鼠（80雄/82雌）进行终身观察，通过代谢表型分析、行为学测试、分子生物学实验和多组学技术，全面评估了SAPS3缺失对衰老进程的影响。

关键技术方法包括：终身观察实验记录小鼠生存期；小动物代谢监测系统分析能量代谢；葡萄糖耐量试验（GTT）和胰岛素耐量试验（ITT）评估糖代谢功能；免疫印迹检测蛋白表达；液相色谱-质谱联用（LC-MS）和气相色谱-质谱联用（GC-MS）进行代谢组学分析；¹³C₆-葡萄糖示踪技术量化糖代谢通量；小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）模型研究细胞衰老；以及开放旷场、高架十字迷宫、Y迷宫等行为学测试评估认知功能。

SAPS3缺失延长雌雄小鼠寿命

终身实验结果显示，SAPS3 KO显著延长小鼠中位寿命（雄性13%，雌性12%）和最大寿命（雄性20%，雌性23%）。生存曲线分析表明，与野生型（WT）相比，KO雄鼠（χ2=7.037，P=0.008）和雌鼠（χ2=11.63，P=0.001）均表现出显著的寿命延长效应，证明SAPS3是衰老进程的关键负调控因子。

SAPS3缺陷促进衰老期代谢健康

年龄相关分析发现，20月龄KO小鼠体重增长减缓，体脂百分比显著降低，瘦体重增加。代谢指标显示KO小鼠空腹血糖、血清甘油三酯水平下降，葡萄糖清除能力和胰岛素敏感性改善。能量代谢监测发现KO小鼠耗氧量（VO₂）和二氧化碳产量（VCO₂）显著升高，表明基础代谢率提升。

SAPS3缺陷小鼠行为认知功能改善

行为学测试表明，年老KO小鼠在开放旷场试验中活动距离增加，高架十字迷宫开放臂停留时间延长，新物体识别能力增强。转棒实验和跑轮运动显示KO老年鼠运动协调性和耐力显著改善，Y迷宫实验证实其空间记忆能力提升，证明SAPS3缺失可缓解年龄相关的认知衰退和运动功能障碍。

SAPS3缺陷延缓细胞衰老

细胞实验显示KO-MEF细胞增殖能力增强，衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）活性降低。肝脏组织分析发现年老WT小鼠p21表达显著上调，而KO小鼠维持年轻水平的p21表达，表明SAPS3缺失通过抑制细胞周期阻滞因子延缓细胞衰老。

SAPS3表达随年龄增长抑制AMPK活性

分子机制研究发现，SAPS3在年老小鼠肝脏中mRNA和蛋白水平均显著上调，而其他PP6调控亚基（SAPS1/SAPS2）无此变化。与此对应，年老WT小鼠磷酸化AMPK（p-AMPK）及其下游底物乙酰辅酶A羧化酶（p-ACC）水平下降，而KO小鼠维持较高的AMPK活性。AMPK敲低实验证实，SAPS3缺失的抗衰老效应依赖AMPK激活。

SAPS3缺陷逆转衰老相关代谢重塑

代谢组学分析显示，年老WT小鼠52种血清代谢物发生显著改变，其中87%在KO小鼠中被逆转。肝脏代谢通量检测发现KO小鼠糖酵解（3-磷酸甘油酸、丙酮酸）和三羧酸循环（TCA）中间体（α-酮戊二酸、富马酸、苹果酸）水平恢复年轻状态，脂肪酸合成（棕榈酸、硬脂酸）受到抑制。¹³C₆-葡萄糖示踪证实KO老年鼠葡萄糖氧化代谢通量显著提升。

研究结论表明，SAPS3作为年龄相关的AMPK抑制因子，通过破坏代谢稳态加速衰老进程。SAPS3缺失产生的寿命延长效应主要通过AMPK激活实现，但独立于mTOR通路和自噬调控。值得注意的是，这种抗衰老效应具有器官特异性，在肝脏和肺组织中表现显著，而在脑、肌肉和脾脏中不明显。

该研究的重大意义在于首次揭示了SAPS3/PP6磷酸酶复合物在衰老调控中的核心地位，阐明了其通过AMPK依赖的代谢重编程机制影响寿命的新途径。研究成果不仅为理解衰老的分子基础提供了新视角，更提示靶向SAPS3可能成为促进健康老龄化的新型治疗策略，为开发AMPK激动剂类抗衰老药物奠定了理论基础。