肥胖对疾病风险的年龄依赖性影响：一项基于时间分辨孟德尔随机化分析的生命历程研究

《SCIENCE ADVANCES》：Time-resolved Mendelian randomization detects substantial variation in the detrimental effect of obesity throughout life

本研究通过开发时间分辨孟德尔随机化方法，系统评估了高体重指数（BMI）在生命历程中对2型糖尿病（T2DM）、心房颤动（AF）、冠状动脉疾病（CAD）和骨关节炎（OA）发病风险的累积效应。研究发现，BMI对四种疾病的效应具有显著且独特的年龄依赖性模式，例如在CAD和T2DM中观察到的效应低谷可能与中老年期预防性干预（如他汀类药物使用）有关。该研究揭示了肥胖相关疾病风险的动态病因学，为在不同生命阶段实施精准预防策略提供了重要依据。

　　

肥胖是全球范围内主要的公共卫生问题，与多种慢性非传染性疾病的风险增加密切相关。然而，传统的流行病学研究往往难以确定肥胖与疾病之间的因果关系，并且普遍忽略了风险因素效应可能随时间动态变化的特性。具体而言，肥胖对特定疾病的危害是否在生命的不同阶段保持一致，抑或在某些关键时期尤为突出，这些问题尚未得到充分解答。理解肥胖效应的年龄依赖性模式，对于制定精准的、针对不同年龄群体的预防和干预策略至关重要。

为了回答这些问题，发表在《SCIENCE ADVANCES》上的这项研究，开发了一种名为“时间分辨孟德尔随机化（Time-resolved Mendelian Randomization）”的创新分析方法。该方法利用遗传变异作为工具变量，来推断体重指数（BMI）这一暴露因素对疾病结果的因果效应，并首次实现了在全生命周期内以年为单位的高分辨率时间动态效应估计。

研究人员利用英国生物样本库（UK Biobank, UKB）这一大规模前瞻性队列的数据，该库包含了超过50万名参与者的基因型、表型及长期健康随访信息。研究聚焦于四种与肥胖密切相关的疾病：2型糖尿病（T2DM）、心房颤动（AF）、冠状动脉疾病（CAD）和骨关节炎（OA）。研究的关键技术方法主要包括：首先，利用全基因组关联分析（GWAS）筛选出与BMI显著相关的独立单核苷酸多态性（SNP），构建疾病特异性的BMI多基因风险评分（PGS）作为遗传工具变量；其次，采用Aalen可加风险模型来估计遗传工具对疾病风险的随时间变化的效应；最后，通过积分运算将瞬时效应累积起来，得到从出生到特定年龄的BMI累积因果效应，从而绘制出肥胖对疾病风险的“生命历程效应图谱”。

年龄依赖性、性别合并的持续高BMI对发病的影响

研究发现，BMI对四种疾病风险的累积效应总体上随着年龄增长而增加，但每种疾病都展现出独特的年龄依赖性模式。对于T2DM和CAD，其效应趋势并非单调递增，而是出现了复杂的特征。特别是，BMI对CAD的效应在约50岁后出现了一个明显的低谷，之后效应再次增强。进一步分析提示，这一低谷可能与高BMI个体在中年时期更普遍地接受降脂治疗（如他汀类药物）有关，这种预防性干预暂时减弱了BMI的致病效应。类似地，在女性中，BMI对T2DM的效应在约60岁后也观察到一个暂时的平台期或下降，但该特征似乎与绝经或激素替代治疗无直接关联。

年龄依赖性、性别分层的持续高BMI对发病的影响

按性别分层分析显示，BMI对疾病的效应在男性和女性之间存在差异。除骨关节炎（OA）外，男性中的效应普遍高于女性。对于OA，在约67岁之前，两性的效应趋势相似，之后女性中的效应有下降趋势。BMI对CAD的效应低谷在男性和女性中均存在。而BMI对T2DM的效应在女性中出现的平台期/低谷在男性中并未观察到，这表明性别特异性的生理或行为因素可能在其中发挥作用。

年龄依赖性、通路特异性的持续高BMI对发病的影响

为了探究BMI致病通路的异质性，研究人员对BMI相关的SNP进行了聚类分析。结果发现，不同的遗传簇（可能代表不同的生物学通路）对T2DM和CAD表现出不同的时间风险特征，包括风险增强效应和保护效应。这表明BMI通过多种机制影响疾病风险，且这些机制的重要性可能随年龄变化。

选择进入UKB的影响

考虑到像UKB这样基于志愿者的大型队列可能存在选择偏倚（例如，高龄高BMI个体参与率可能较低），研究进行了敏感性分析。结果表明，虽然选择偏倚对效应大小的整体估计有轻微影响，但所观察到的疾病特异性时间趋势特征（如CAD的效应低谷）并未受到显著影响，增强了主要研究发现的稳健性。

该研究的结论是，高BMI对疾病风险的影响在整个生命过程中是动态变化的，而非一成不变。时间分辨孟德尔随机化方法能够精确捕捉这些年龄依赖性的效应模式，揭示了肥胖相关疾病风险的复杂病因学。这些发现强调了在生命不同阶段，肥胖作为风险因素的重要性可能存在差异。识别出高风险年龄窗口，例如BMI效应快速增长的时期或预防性干预可能显著改变风险轨迹的时期（如CAD中的效应低谷），对于公共卫生具有重要意义。它提示我们，针对特定年龄群体的、时机恰当的预防和干预措施可能比“一刀切”的策略更为有效。这项研究为未来开发更精准、更动态的慢性病防控策略提供了重要的方法论支持和科学依据。