跨代适应缺氧：表观遗传调控下的应激反应新机制

《SCIENCE ADVANCES》：Transgenerational adaptation to hypoxia

本研究针对生物体如何应对多代重复环境胁迫这一关键科学问题，通过以秀丽隐杆线虫为模型，开展了跨代缺氧适应机制的主题研究。研究人员发现，经过连续多代缺氧暴露，线虫对缺氧诱导的寿命延长和生殖力下降等表型产生适应性，且该过程依赖于H3K27三甲基化转移酶PRC2复合物和小RNA途径。这项发表在《Science Advances》上的成果，揭示了生物体存在一种跨代适应机制，为理解表观遗传在应对持续环境压力中的动态调控提供了新视角。

　　

在生命科学领域，一个长期困扰科学家的问题是：生物体如何将应对环境压力的“记忆”传递给后代？这种被称为“跨代表观遗传”的现象，被认为是生物在没有DNA序列改变的情况下，快速适应环境变化的一种重要策略。传统的观点认为，当环境压力消失后，这种“记忆”会在几代之内被“重置”，后代将恢复到基础状态。然而，在真实的大自然中，生物体往往需要连续多代面对同一种环境压力，例如由于气候变化导致的海洋缺氧区域持续存在。那么，面对这种持续存在的压力，生物体的跨代反应是会一直持续，还是会像免疫系统产生耐受那样，逐渐“适应”并停止反应？这个问题至今悬而未决。

为了回答这一前沿问题，一项发表在顶级期刊《科学·进展》（Science Advances）上的研究应运而生。研究人员以经典的模式生物——秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）为模型，深入探究了生物体对连续多代缺氧胁迫的适应能力及其背后的分子机制。这项研究揭示了一种全新的生物学现象——“跨代适应”（transgenerational adaptation），并发现组蛋白H3K27的三甲基化（H3K27me3）是这一过程的关键“开关”。

为了开展这项研究，研究人员主要运用了几项关键技术。他们建立了连续多代环境胁迫模型，对线虫进行重复的缺氧或高糖处理。通过精确的生殖力测定和寿命分析来量化表型变化。利用全转录组测序（RNA-seq）技术全面分析基因表达谱的动态改变。此外，还通过针对一系列表观遗传调控因子（如组蛋白甲基转移酶、去甲基化酶、小RNA途径相关蛋白等）的基因突变体进行遗传学筛选，以确定关键调控基因。

C. elegans adapt to repeated hypoxia exposure

研究人员首先设计了一个巧妙的实验方案：让秀丽隐杆线虫连续多代（从亲代P0到F4代）在幼虫期（L4阶段）经历短暂的严重缺氧（0.1%氧气，16小时）处理，然后返回正常氧气环境繁殖后代，并在每一代都测量其生殖力和寿命。结果发现，缺氧处理在最初的一代（P0）能显著延长线虫的寿命，并引起当代的生殖力下降。这种生殖力下降的效应可以持续传递到F1和F2代，即表现出跨代遗传特征。然而，令人惊讶的是，当连续缺氧处理进行到第四代（F4）时，缺氧不再引起生殖力的显著下降；而对于寿命延长效应，在第二代（F1代也经历缺氧）时就已经消失了。这表明，线虫能够通过多代重复暴露，逐渐“适应”缺氧压力，使得原本不利的表型效应减弱乃至消失。

C. elegans adapt to repeated changes in glucose availability

为了验证“跨代适应”是否是一种普遍现象，而非缺氧所特有，研究团队又将目光投向了另一种环境压力——高糖。他们让线虫连续多代生长在含有1%或2%葡萄糖的培养基上。与缺氧类似，初次高糖暴露会引起亲代（P0）中性脂肪含量升高和生殖力下降。然而，经过连续两代高糖暴露后，线虫脂肪含量对高糖的反应消失了；连续三代高糖暴露后，生殖力下降的效应也消失了。这一结果有力地证明，跨代适应是生物体应对重复性环境压力的一种普遍策略。

Transgenerational adaptation to hypoxia requires genes involved in metabolism, immunity, and the stress response

那么，线虫是如何在分子水平上实现这种适应的呢？研究人员通过转录组测序（RNA-seq）比较了经历一代、两代、三代和四代缺氧处理的线虫基因表达谱。他们发现，尽管绝大多数基因对缺氧的反应在多代暴露中保持一致，但有一小部分基因的表达变化模式与表型适应同步消失。例如，一些在缺氧前三代持续上调或下调，但在第四代（生殖力适应发生）恢复正常的基因，富集在细胞凋亡信号、金属离子应答、脂质氧化与运输、以及发育与细胞命运决定等通路。这些基因很可能就是介导生殖力变化并最终发生适应的关键靶点。

H3K27 trimethylase regulating enzymes are required for transgenerational adaptation

最关键的问题在于，这种适应过程由何种分子机制调控？研究人员进行了一项大规模的遗传筛选，测试了多个表观遗传调控通路基因突变体对跨代适应能力的影响。结果发现，小RNA途径中的Argonaute蛋白HRDE-1和CSR-1的缺失，反而会加速适应过程（两代即适应）。而最引人注目的发现是，编码Polycomb抑制复合物2（PRC2）核心组分的基因，如编码催化亚基的mes-2（H3K27甲基转移酶）和编码支架蛋白的mes-3（SUZ12同源物），对于跨代适应是必需的。在mes-2杂合突变或mes-3基因敲低的情况下，线虫即使经过连续四代缺氧处理，也无法产生适应，其生殖力持续受到抑制。这表明H3K27me3这一重要的组蛋白抑制性修饰，是开启跨代适应程序的“钥匙”。

DISCUSSION

综合以上研究结果，可以得出以下结论：生物体存在一种主动的“跨代适应”机制，以应对连续多代出现的相同环境压力。这种适应表现为最初由压力诱导的跨代表型（如寿命和生殖力改变）随着暴露代数的增加而逐渐减弱。该过程依赖于保守的表观遗传调控机制，特别是PRC2复合物催化产生的H3K27me3修饰，而小RNA途径则可能扮演了调控适应“计时”的角色。不同生理表型（寿命 vs. 生殖力）的适应速度不同，提示可能存在多条独立的调控通路。

这项研究的科学意义重大。它首次清晰地揭示了“跨代适应”这一现象，将表观遗传继承的研究从“应激记忆的传递”拓展到了“对持续应激的适应”。这不仅深化了我们对生物适应性的理解，也为解释生物如何应对气候变化等长期环境挑战提供了新的理论框架。研究发现H3K27me3的核心作用，将PRC2复合物的功能与跨代编程联系起来，为理解表观遗传在衰老、代谢疾病甚至癌症等复杂疾病中的作用提供了新的线索。未来，探索这种适应机制是否普遍存在于其他生物乃至哺乳动物中，以及其与人类健康的关系，将成为极具前景的研究方向。