肠道酶FMO-2通过代谢调控行为：连接长寿与行为的新机制

《SCIENCE ADVANCES》：Metabolic regulation of behavior by the intestinal enzyme FMO-2

本研究聚焦于长寿基因与行为之间的复杂关系。为解决长寿干预措施可能伴随行为副作用的问题，研究人员以秀丽隐杆线虫为模型，探究了肠道酶FMO-2在调控感觉感知、觅食决策等行为中的作用。结果发现，FMO-2通过改变色氨酸代谢流向（分别依赖于血清素和喹啉酸）来双向调控探索行为，揭示了肠道代谢与神经系统沟通的新机制。该研究强调了在开发长寿干预策略时需综合考虑其多效性影响，对理解健康衰老具有重要意义。

　　

在追求健康长寿的道路上，科学家们发现了许多能够延长寿命的遗传和环境干预措施，例如饮食限制和低氧。然而，这些干预措施在延长寿命的同时，是否会对生物体的其他生理功能，特别是行为，产生意想不到的影响，仍然是一个未被充分探索的领域。行为与健康紧密相连，长寿通常伴随着健康状况的改善，但长寿与行为之间的直接联系却相对模糊。此外，许多长寿干预措施通过作用于肝脏、肠道等关键代谢器官来发挥作用，而这些器官与神经系统信号传导和行为调控的关系尚不明确。因此，深入探究长寿基因在调控行为中的作用，对于全面评估长寿干预策略的潜力和局限性至关重要。

近期发表在《SCIENCE ADVANCES》上的一项研究，以模式生物秀丽隐杆线虫为模型，揭示了单个长寿基因——含黄素单加氧酶-2对行为的深刻影响。该研究发现，改变FMO-2的表达会显著改变线虫的感觉感知和决策行为，并且这种作用是通过调控必需氨基酸色氨酸的代谢来实现的。这不仅揭示了肠道代谢与大脑行为之间一条新颖的信号通路，也提醒我们在开发靶向长寿通路时，需要仔细考量其可能带来的多效性影响。

为开展此项研究，研究人员运用了多种关键技术方法。在遗传操作方面，构建了FMO-2基因的全身性、组织特异性（如肠道、神经元）过表达和敲除的秀丽隐杆线虫模型。行为学分析是核心手段，包括探索行为、化学趋向性、病原体逃离、机械触觉反应、基础及增强缓行反应等多种范式评估。分子生物学技术如RNA干扰用于基因功能缺失研究，定量聚合酶链反应用于验证基因敲低效率和检测基因表达。生物化学方法用于测定FMO-2酶对不同底物的动力学参数。代谢组学分析则用于检测色氨酸代谢途径中关键代谢物（如血清素、喹啉酸、犬尿喹啉酸）的水平。此外，还利用荧光显微镜对特定神经元中的报告基因表达进行成像和定量，并进行了寿命分析以评估遗传操作对生存期的影响。

fmo-2表达改变秀丽隐杆线虫的感觉感知和觅食行为

研究人员首先发现，过表达FMO-2并不影响线虫的基本运动能力，但会显著改变其行为。这些过表达线虫对化学引诱剂（如二乙酰）和驱避剂（如1-辛醇）的反应均减弱，在病原体细菌上的停留时间更长，并且对短暂饥饿引起的行为变化不敏感。最重要的是，它们的探索行为显著降低，表现为在铺满食物的平板上活动范围更小、平均速度更慢，并且花更多时间处于静止状态，而非四处游走。有趣的是，不仅在肠道过表达FMO-2会产生这种低探索表型，在神经元特异性过表达也能产生类似效果，而肌肉中过表达则无效。出乎意料的是，敲除FMO-2基因同样会导致探索行为下降，并且表现出与过表达株相似的感觉感知缺陷。这表明，无论是上调还是下调FMO-2的表达，都会扰乱正常的行为模式，暗示其作用机制可能并非简单的线性关系。

fmo-2表达与色氨酸代谢相互作用以改变探索行为

为了探究FMO-2影响行为的特异性，研究人员比较了其他结构相似的FMO家族成员（FMO-1和FMO-4）。结果显示，敲除或过表达FMO-1或FMO-4均不影响探索行为。酶动力学分析发现，FMO-2是唯一能够以色氨酸为底物的家族成员。后续实验证实，外源性补充色氨酸足以使野生型线虫的探索行为下降，而补充FMO-2的其他底物则无此效果。此外，通过RNA干扰降低线虫对色氨酸的摄取，可以部分挽救FMO-2过表达或敲除导致的低探索表型。这些结果表明，FMO-2是通过特异性调控色氨酸代谢来影响行为的。

敲除fmo-2通过改变血清素信号抑制探索行为

研究人员深入探讨了FMO-2表达改变影响行为的具体代谢通路。在FMO-2敲除线虫中，色氨酸代谢可能转向合成血清素的方向。实验发现，敲除线虫中血清素合成限速酶TPH-1的转录水平升高，特别是在与觅食行为相关的NSM神经元中。同时，敲除线虫在高压血清素溶液中更快被麻痹，提示其体内血清素可用性增高。外源性补充血清素能降低野生型线虫的探索行为。更重要的是，通过遗传手段同时敲除负责神经元和肠道血清素合成的基因TPH-1和PAH-1，可以完全挽救FMO-2敲除线虫的低探索表型，并且外源性血清素能逆转这种挽救效应。这表明，FMO-2敲除导致的低探索行为确实依赖于血清素信号的增强。

喹啉酸信号降低fmo-2过表达体的探索行为

对于FMO-2过表达线虫，研究人员将目光投向了色氨酸-犬尿氨酸代谢通路的下游。他们假设，过表达FMO-2会增加色氨酸流向犬尿氨酸代谢物，如喹啉酸。通过RNA干扰筛选，他们发现敲低犬尿氨酸代谢通路中的多个基因，特别是TDO-2、AFMD-1、KYNU-1和HAAO-1，都能部分或完全挽救过表达线虫的探索行为。遗传学实验进一步证实，敲除KYNU-1或HAAO-1基因可以完全恢复FMO-2过表达线虫的探索行为至野生型水平。喹啉酸是N-甲基-D-天冬氨酸受体的激动剂。最终，研究人员发现，在NMDA受体（由NMR-1和NMR-2亚基组成）敲除的背景下过表达FMO-2，其探索行为也与野生型无异。这表明FMO-2过表达通过增加喹啉酸的生成，激活NMDA受体，进而抑制了探索行为。

fmo-2表达对探索行为、其他行为和寿命的影响机制部分重叠但非完全一致

最后，研究人员探讨了行为改变与寿命延长之间的关系。他们发现，虽然阻断血清素合成可以挽救FMO-2敲除线虫的探索行为和繁殖能力，但并不能挽救其化学趋向性和病原体逃离行为的缺陷，甚至本身就会导致一些行为异常。同样，虽然阻断喹啉酸合成可以挽救FMO-2过表达线虫的探索行为，但却部分削弱了其长寿优势。这些结果表明，FMO-2通过色氨酸代谢调控不同生理表型（如行为、繁殖、寿命）的机制既存在部分重叠，又相互独立。这意味着，有可能通过精细调控代谢通路，在延长寿命的同时，最大限度地保留正常的行为功能。

本研究系统阐明了长寿基因FMO-2在调控行为中的核心作用，并揭示了其通过改变色氨酸代谢流向（分别经由血清素和喹啉酸信号通路）来双向影响探索行为的独特机制。这项工作不仅首次将肠道酶FMO-2与复杂行为联系起来，凸显了外周代谢对大脑功能和行为的重要影响，也为理解长寿干预措施的多效性提供了重要视角。研究发现，改变FMO-2表达所带来的行为效应与其对寿命的影响是可分离的，这为未来设计更精准、副作用更小的长寿干预策略提供了理论依据和潜在靶点。该研究强调，在开发任何有前景的长寿干预方法时，全面考察其对行为等多方面生理功能的影响至关重要。由于FMO在从线虫到人类的物种中具有高度保守性，这些发现对于理解人类健康衰老过程中代谢、行为与寿命的复杂互作也具有重要的启示意义。