靶向高脂血症的设计细胞因子IC7Fc通过调控肝脏脂质代谢抑制小鼠动脉粥样硬化

《SCIENCE ADVANCES》：The designer cytokine IC7Fc attenuates atherosclerosis development by targeting hyperlipidemia in mice

本研究针对心血管疾病残余风险高、现有降脂疗法存在局限性的问题，研究人员开展了新型嵌合细胞因子IC7Fc抗动脉粥样硬化作用的主题研究。结果表明，IC7Fc通过激活非经典LIFR–IL-6R–gp130受体复合物信号，显著降低血浆甘油三酯和总胆固醇水平，其机制涉及抑制肝脏新生脂肪生成、减少载脂蛋白B合成和增加胆汁酸生成。该治疗相比他汀类药物更有效地减小动脉粥样硬化斑块面积并提高斑块稳定性，为心血管代谢疾病提供了同时靶向高脂血症和炎症的新策略。

　　

心血管疾病是全球主要死亡原因之一，其中动脉粥样硬化是主要的病理基础。尽管他汀类药物等广泛使用的降脂疗法能够有效降低低密度脂蛋白胆固醇水平，但患者仍面临较高的残余心血管风险。近年来，研究焦点逐渐转向靶向非传统风险因素，如富含甘油三酯的脂蛋白和炎症反应。白细胞介素-6（IL-6）作为一种重要的炎症细胞因子，其信号通路的双重性使得靶向治疗面临挑战：一方面，IL-6经典信号通路具有代谢保护作用；另一方面，IL-6反式信号通路促进炎症反应。

为了解决这一难题，研究人员开发了嵌合细胞因子IC7Fc，该分子通过结合白血病抑制因子受体（LIFR）、IL-6受体（IL-6R）和糖蛋白130（gp130）形成的异源三聚体受体复合物，选择性激活IL-6经典信号通路，同时避免促炎性反式信号通路的激活。先前研究表明IC7Fc能够改善2型糖尿病和肥胖，但其对心血管健康的影响尚不清楚。

发表在《SCIENCE ADVANCES》上的这项研究，旨在评估IC7Fc对动脉粥样硬化发展的影响。研究人员使用人源化脂蛋白代谢的动脉粥样硬化易感模型APOE*3-Leiden.CETP小鼠，通过为期7周的干预实验，比较了IC7Fc与他汀类药物的治疗效果。

研究采用的主要技术方法包括：使用APOE*3-Leiden.CETP转基因小鼠模型进行体内药效评估；通过组织病理学分析动脉粥样硬化斑块面积和组成；利用放射性标记技术测定胆固醇吸收、逆向胆固醇转运和极低密度脂蛋白（VLDL）分泌；采用实时荧光定量PCR和蛋白质印迹分析基因和蛋白表达；通过流式细胞术评估免疫细胞群；使用质谱技术分析胆汁酸代谢产物。

IC7Fc治疗减轻动脉粥样硬化进展并改善斑块稳定性指数

研究发现，IC7Fc治疗使动脉粥样硬化斑块面积平均降低84%，而他汀治疗组仅降低31%。更重要的是，IC7Fc完全阻止了斑块坏死的发生，减少了斑块巨噬细胞含量，同时增加了胶原和平滑肌细胞含量，从而显著提高了斑块稳定性指数。联合他汀和IC7Fc治疗并未产生额外益处，表明IC7Fc单独治疗已达到最大疗效。

IC7Fc治疗减轻组织炎症标志物

虽然循环免疫细胞群和炎症细胞因子水平未发生显著变化，但IC7Fc降低了主动脉中血管细胞粘附分子1（VCAM1）、CC趋化因子受体2型（CCR2）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的表达，表明IC7Fc主要在组织水平发挥抗炎作用，而非系统性抗炎。

IC7Fc通过降低肝脏脂质合成和脂蛋白分泌标志物显著减轻高脂血症

机制研究表明，IC7Fc显著降低血浆甘油三酯和总胆固醇水平，这种降脂效果与动脉粥样硬化斑块面积减少密切相关。进一步分析发现，IC7Fc并不影响胆固醇吸收或逆向胆固醇转运，而是通过调节肝脏脂质代谢发挥作用。

IC7Fc治疗降低VLDL分泌而不改变胆固醇合成

短期（3周）干预实验显示，IC7Fc显著抑制肝脏VLDL-甘油三酯和VLDL-载脂蛋白B（APOB）的产生，减少VLDL颗粒数量而非降低颗粒脂化程度。在HepG2细胞实验中，IC7Fc直接下调细胞内和分泌的APOB水平，并诱导信号转导和转录激活因子3（STAT3）磷酸化。

IC7Fc治疗通过改变肝脏胆汁酸代谢降低血浆胆固醇水平

研究发现IC7Fc增加胆汁酸合成中间体7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮（C4）的肝脏浓度，提高血浆总胆汁酸水平。同时，IC7Fc下调钠离子/牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）和有机阴离子转运多肽（OATP）等胆汁酸转运体的表达，减少肝脏胆汁酸摄取能力。

研究结论表明，IC7Fc通过多种机制发挥抗动脉粥样硬化作用：首先，它抑制肝脏新生脂肪生成和VLDL分泌；其次，它促进胆固醇向胆汁酸的转化；第三，它通过下调肝细胞核因子4α（HNF4α）减少APOB合成。这些效应共同导致血浆脂质水平降低和动脉粥样硬化斑块改善。

与目前处于临床开发阶段的IL-6靶向药物（如抑制IL-6的ziltivekimab和抑制反式信号的通路的olamkicept）相比，IC7Fc独特地同时具备抗炎和降脂双重功效。这种特性使其成为治疗动脉粥样硬化等脂质驱动性炎症疾病的理想候选药物。

该研究的重要意义在于：第一，证实了选择性激活IL-6经典信号通路的心血管保护作用；第二，发现了IC7Fc通过调节肝脏脂质和胆汁酸代谢发挥降脂作用的新机制；第三，为同时靶向高脂血症和炎症的心血管疾病治疗提供了新策略。这些发现不仅对动脉粥样硬化治疗具有重要价值，也为自身免疫性疾病和代谢相关脂肪肝病等疾病的治疗开辟了新方向。