携带ATM胚系与ARID1A体细胞突变的青少年肝腺瘤癌变病例研究

《Journal of Surgical Case Reports》：Hepatocellular carcinoma arising from adenoma with ARID1A mutation in an adolescent patient with ATM germline mutation

本刊推荐：为解决儿童肝细胞癌（HCC）罕见发病机制不明的问题，研究人员开展一例14岁男性肝腺瘤癌变病例研究，发现其携带ATM胚系突变与肿瘤组织ARID1A体细胞突变，提出ATM介导的DNA修复缺陷可能促进ARID1A突变驱动恶性转化，为遗传易感患儿的早期干预提供分子依据。

　　

在儿童恶性肿瘤谱系中，肝细胞癌（HCC）如同一位罕见的"不速之客"——虽然它在成人肝癌中占据主导地位，但在儿童群体中的发病率仅为每百万人0.4例，占所有儿童癌症的0.5%-1.5%。更令人困惑的是，成人HCC通常建立在肝硬化基础上，而约70%的儿童病例却缺乏明确的肝脏疾病背景。这种发病机制的差异使得儿科HCC的诊断和治疗充满挑战。

肝腺瘤（HCA）在儿童中更为罕见，占肝脏肿瘤不足5%，但其恶性转化风险始终是临床关注的焦点。近年研究发现，直径超过5厘米的肝腺瘤，特别是在男性患者中，其癌变风险可达4.2%-4.5%。然而，驱动这一转化过程的分子机制仍如迷雾般亟待揭开。

正是在这样的背景下，Elizabeth Drda团队在《Journal of Surgical Case Reports》报道了一例极具启示意义的病例：一名14岁男性患者因急性右上腹疼痛就诊，影像学检查发现一个直径达18厘米的巨大肝脏占位。最初MRI表现提示局灶性结节增生（FNH），但后续病理检查却揭示了更为复杂的真相——在肝腺瘤背景中发现了多灶性肝细胞癌（HCC）。这一发现促使研究团队深入探索其背后的遗传学基础。

为阐明这一罕见病例的分子特征，研究人员采用多学科整合策略：通过腹部计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）进行肿瘤定位与特征分析，采用经皮肝穿刺活检获取组织样本进行病理诊断，运用免疫组织化学染色（包括网状纤维染色、CD34血管标记和Glypican-3表达检测）鉴别良恶性成分，最后通过二代测序技术对肿瘤组织和胚系DNA进行基因突变分析。

影像学与病理学特征

影像学检查显示一个边界清晰的巨大占位，T2加权像呈高信号，T1加权像呈低信号，并伴有中央瘢痕形成。然而病理学检查揭示了更为复杂的图景：肿瘤直径达19厘米，镜下可见肝腺瘤区域内存在多个中度分化的HCC病灶。关键的是，网状纤维染色显示癌变区域网状支架结构破坏，CD34染色显示窦毛细血管化，Glypican-3免疫组化呈阳性表达——这些特征共同支持恶性转化诊断。

遗传学发现

基因检测揭示了两个关键突变：胚系ATM（共济失调-毛细血管扩张症突变基因）突变和体细胞ARID1A（AT丰富结合域1A）突变。ATM基因编码的蛋白是DNA损伤应答的核心调控因子，而ARID1A则是染色质重塑复合物SWI/SNF的关键组分，在多种癌症中发挥肿瘤抑制作用。此外，检测还发现BRCA1、GNAS、KDM2B、MSH6和HSP90AA1等多个临床意义未明的变异。

治疗与随访

患者接受动脉栓塞术和部分肝切除术，术后病理分期为pT1b，切缘阴性。随访期间（6周、12周及后续每6个月的影像学检查）显示无复发迹象，持续处于无病状态。

这一病例的独特之处在于首次在儿童HCC中揭示了ATM胚系突变与ARID1A体细胞突变的共存现象。研究人员提出一个合理的致病假说：ATM基因突变导致的DNA修复缺陷创造了基因组不稳定的微环境，使得ARID1A这类肿瘤抑制基因更容易发生失活突变。ARID1A蛋白作为染色质重塑调控因子，其功能丧失会导致染色质结构紊乱和基因表达异常，进而促进肿瘤发生。这两种突变的协同作用可能显著加速了从良性腺瘤向恶性癌变的转化过程。

从临床实践角度，此病例凸显了几点重要启示：首先，对于大型肝腺瘤（尤其直径>5cm），即使影像学表现良性，也应警惕恶性转化可能；其次，多学科协作（包括放射科、病理科、遗传咨询和外科）对罕见病例的精准诊疗至关重要；最后，对携带ATM等DNA修复基因胚系突变的个体，应建立针对相关癌症的长期监测方案。

从治疗角度看，这一基因谱系特征可能具有治疗指导价值：ARID1A缺失的肿瘤对DNA损伤剂和免疫检查点抑制剂可能更敏感，而ATM缺陷则可能增强肿瘤对PARP抑制剂或ATR抑制剂的敏感性。虽然这些靶向策略在此例术后患者中未实施，但为未来类似病例提供了潜在治疗方向。

该病例通过多学科整合诊断策略，成功救治一例罕见青少年肝腺瘤癌变患者，并首次揭示ATM-ARID1A双突变谱系在肝细胞恶性转化中的潜在作用。这一发现不仅拓展了对儿童HCC发病机制的认识，更凸显了遗传检测在癌症风险评估和个体化治疗中的重要价值，为类似病例的临床管理提供了重要参考。