MEK1/2抑制剂通过破坏病毒复制所需的波形蛋白笼状结构抑制登革病毒和寨卡病毒感染

《Journal of Molecular Cell Biology》：MEK1/2 inhibition prevents DENV and ZIKV infection via disrupting the cytoskeletal vimentin cage required for viral replication

本研究针对登革病毒(DENV)和寨卡病毒(ZIKV)缺乏特效治疗药物的难题，探讨了MEK1/2信号通路在病毒感染中的作用机制。研究人员发现MEK1/2抑制剂能够通过促进细胞内波形蛋白(vimentin)网络的重组，破坏病毒复制所需的细胞骨架结构，从而有效抑制DENV和ZIKV的复制。该研究为开发针对黄病毒家族感染的广谱抗病毒策略提供了新的理论依据。

　　

在当今全球公共卫生领域，登革病毒(DENV)和寨卡病毒(ZIKV)这两种由伊蚊传播的黄病毒科成员持续构成严重威胁。它们不仅共享相似的病毒结构和生命周期，在流行区域还经常出现交叉感染现象。更令人担忧的是，目前临床上仍然缺乏针对这两种病毒的特异性治疗方案，这使得探索新的抗病毒策略显得尤为迫切。

在病毒与宿主的复杂相互作用中，研究人员将目光投向了细胞内的微观世界。先前的研究表明，病毒感染会巧妙地利用宿主细胞的细胞骨架系统，特别是中间丝蛋白波形蛋白(vimentin)会重新排列形成笼状结构，为病毒复制提供有利的微环境。与此同时，MAPK信号通路中的MEK1/2-ERK1/2级联反应也被发现是多种病毒劫持宿主细胞的重要途径。然而，这两者之间是否存在内在联系，以及能否通过干预这一过程来抑制病毒感染，这些问题仍有待深入探索。

在这项发表于《Journal of Molecular Cell Biology》的研究中，Yuhan Huang等研究人员系统性地探讨了MEK1/2信号通路在DENV和ZIKV感染过程中的作用机制。研究团队发现，病毒感染确实会激活MEK1/2信号通路，而使用临床批准的MEK1/2抑制剂Trametinib处理感染细胞后，能够显著抑制病毒的复制。更为重要的是，他们揭示了这一抗病毒效应的具体机制——MEK1/2抑制剂通过促进波形蛋白网络的分散，破坏了病毒复制所需的细胞骨架结构，从而有效阻断了病毒感染进程。

研究采用的主要技术方法包括：使用人骨肉瘤U2OS细胞和非洲绿猴肾上皮Vero细胞进行病毒感染实验；通过蛋白质印迹法(Western blot)检测信号通路蛋白表达；采用实时定量PCR(RT-qPCR)分析病毒RNA水平；利用免疫荧光显微镜观察细胞骨架和病毒蛋白分布；通过噬斑测定法评估病毒滴度。

DENV-2感染激活MEK1/2信号且MEK1/2抑制可削弱DENV-2感染

研究人员首先发现DENV-2感染能够显著提高宿主细胞中MEK1/2及其下游效应因子ERK1/2的磷酸化水平，表明病毒感染确实激活了MEK1/2-ERK1/2信号通路。当使用MEK1/2抑制剂Trametinib处理感染细胞后，病毒RNA水平、包膜蛋白表达和病毒滴度均显著降低，证实了MEK1/2活性对病毒复制的重要性。

MEK1/2抑制剂阻碍DENV-2感染期间的细胞骨架波形蛋白重塑

通过免疫荧光显微镜观察，研究人员发现DENV-2感染会导致波形蛋白网络发生显著重组，形成紧实的聚集结构。而Trametinib处理不仅促进了波形蛋白网络的空间扩张，还使得病毒包膜蛋白呈现扩散分布，表明MEK1/2抑制剂能够破坏病毒感染所需的细胞骨架结构。

MEK1/2抑制剂通过介导细胞骨架波形蛋白重塑来抑制DENV-2感染

为了验证MEK1/2抑制剂的抗病毒效应是否依赖于波形蛋白，研究人员构建了波形蛋白敲除(KO)细胞系。实验结果显示，在缺乏波形蛋白的细胞中，DENV-2的复制能力本身就显著下降，而MEK1/2抑制剂处理并未产生额外的抑制效果，明确表明MEK1/2抑制剂的抗病毒作用是通过调节波形蛋白网络实现的。

MEK1/2抑制剂通过介导细胞骨架波形蛋白重塑来抑制寨卡病毒感染

研究人员进一步将研究扩展到另一种重要的黄病毒——寨卡病毒。实验结果与DENV-2感染模型高度一致：Trametinib处理同样能够显著降低ZIKV的RNA水平、包膜蛋白表达和病毒滴度，并且同样通过促进波形蛋白网络的分散来发挥抗病毒作用。

该研究的讨论部分强调了MEK1/2信号通路在病毒-宿主相互作用中的核心地位。值得注意的是，MEK1/2-ERK1/2信号通路的激活现象在多种病毒感染过程中都有报道，包括SARS-CoV-2、埃博拉病毒、EB病毒等。同时，这些病毒感染也都会诱导波形蛋白的聚集重组。这一发现暗示MEK1/2抑制剂可能通过调节波形蛋白网络这一共同机制，对多种病毒发挥广谱抗病毒作用。

研究的重要意义在于首次将MEK1/2信号通路与波形蛋白介导的病毒复制过程联系起来，不仅深化了对病毒劫持宿主细胞机制的理解，还为开发针对黄病毒及其他相关病毒的创新治疗策略提供了重要理论基础。特别是MEK1/2抑制剂Trametinib作为临床已批准药物，其安全性和药代动力学特征已有充分研究，这为其老药新用、快速转化为抗病毒治疗药物提供了有利条件。

然而，研究人员也指出，目前的研究结果主要基于体外细胞实验，MEK1/2抑制剂在体内的抗病毒效果及其作为治疗药物的潜力仍需进一步验证。未来的研究将着重于在动物模型中评估这些抑制剂的治疗效果，并探索其对抗其他重要病原体的可能性。这项研究为感染性疾病的宿主导向治疗开辟了新的方向，展现了细胞生物学基础研究与临床转化医学相结合的广阔前景。