子宫内膜异位症病灶侧向分布不对称性的系统评价与荟萃分析：解剖隐窝假说的验证

《Human Reproduction Open》：Lateral distribution of endometriotic lesions: the anatomical recesses hypothesis. A systematic review and meta-analysis

本研究针对子宫内膜异位症(Endometriosis)病灶在双侧器官或结构中是否对称分布这一关键问题，通过系统评价和荟萃分析，揭示了其存在显著的非随机侧向不对称分布模式。研究人员发现盆腔病灶（如卵巢、子宫骶韧带、输尿管和结肠）以左侧为主，而胸部和腹股沟病灶则以右侧为主。这一模式支持经血逆流(Retrograde Menstruation)致病理论，挑战了体腔上皮化生(Coelomic Metaplasia)和胚胎细胞残留(Embryonic Cell Rest)理论，为疾病的二级预防策略提供了重要的病原学基础。

　　

子宫内膜异位症是一种常见的妇科疾病，但其确切的发病机制至今仍是一个谜。尽管研究投入巨大，关于疾病是如何开始的，医学界主要存在两种不同的猜想：一种是“就地发育”理论，包括体腔上皮化生和胚胎细胞残留理论；另一种是“迁移植入”理论，即基于经血逆流的理论。这两种理论在解释疾病起源上有着根本的不同。如果疾病是由于体内其他组织（如腹膜）转变为子宫内膜样组织（体腔上皮化生），或是胚胎期残留的细胞发育而成，那么我们可以预期，这些病灶在身体左右两侧的分布应该是大致对称的。反之，如果是因为月经期含有活性子宫内膜细胞的经血通过输卵管逆流到腹腔，然后像种子一样在腹腔内“播种”和生长，那么这些细胞的分布和植入就会受到重力、腹腔液流动以及腹腔内特殊解剖结构（如隐窝或凹陷）的影响，从而导致病灶在身体两侧出现不对称的分布。

那么，真相究竟如何呢？一个巧妙的间接验证方法，就是去详细考察子宫内膜异位症病灶在人体内的实际解剖分布模式，特别是那些在身体左右两侧都存在的器官或结构（如双侧卵巢、双侧子宫骶韧带等）上的病灶分布情况。大约40年前，Jenkins等研究者就开创性地从“矢状面”视角观察了盆腔，发现子宫内膜异位症病灶在子宫前后分布并不均等。而研究双侧结构上的病灶侧向分布，则能更可靠地检验不同的致病假说。显著的分布不对称性，从生物学角度看，是很难用体腔上皮化生或胚胎细胞残留理论来解释的，但却与经血逆流理论的预测相吻合。事实上，早在上世纪90年代末和本世纪初，多个独立的研究团队都观察到了这种侧向不对称的现象，例如卵巢子宫内膜异位囊肿（俗称“巧克力囊肿”）更常见于左侧卵巢。然而，令人不解的是，在过去的二十年里，即使是在最高影响力的综合医学期刊上发表的关于子宫内膜异位症的综述中，也几乎没有提及这一重要的解剖学特征。

为了彻底澄清这一问题，并克服此前两项文献综述结论不完全一致且研究间异质性较高等局限，由意大利15个大学部门和教学医院的研究人员组成的子宫内膜异位症治疗意大利俱乐部(Endometriosis Treatment Italian Club, ETIC)的成员们，决定进行一项全面、系统的回顾和荟萃分析，旨在明确回答：在手术中发现的、位于可界定左右侧的双侧解剖结构/器官上的单侧子宫内膜异位症病灶，是否存在不对称分布。

这项名为《子宫内膜异位症病灶的侧向分布：解剖隐窝假说——一项系统评价与荟萃分析》的研究成果最终发表在了《Human Reproduction Open》期刊上。研究人员系统检索了截至2024年6月10日的PubMed/Medline和Embase数据库，使用“endometriosis”、“lateral”、“distribution”等关键词组合，最终从6356篇文献中筛选出154篇符合条件的研究进行定量合成。这些研究涵盖了卵巢、子宫骶韧带(Uterosacral Ligaments, USLs)、结肠、输尿管、腹股沟区域以及胸廓（包括膈肌、胸膜、肺）等常见受累部位。研究团队采用ROBINS-I工具评估非随机研究的偏倚风险，使用Murad等开发的工具评估病例系列的偏倚风险。数据分析方面，他们在R语言环境中使用Metaprop命令进行比例的荟萃分析，采用随机效应模型，并应用Freeman-Tukey双反正弦平方根变换以稳定方差。同时，他们还绘制了漏斗图并进行了Egger检验来评估发表偏倚。研究的核心假设是病灶在左右侧均匀分布（即比例为0.5），若荟萃分析得出的比例与0.5有显著差异（P<0.05），则表明存在侧向不对称性。

研究结果清晰地揭示了一种一致且具有统计学显著性的不对称分布模式。

左侧优势：卵巢、子宫骶韧带、输尿管和结肠子宫内膜异位症

对54项研究（涉及11,712名患有单侧卵巢子宫内膜异位囊肿的患者）的荟萃分析显示，左侧病灶占58%（95% CI: 57-60%, P<0.001）。对30项关于子宫骶韧带病灶的研究（涉及6,623例单侧病灶）分析显示，左侧病灶占56%（95% CI: 54-59%, P<0.001）。对31项关于输尿管子宫内膜异位症的研究（涉及1,121例病灶）分析表明，左侧受累比例高达71%（95% CI: 67-76%, P<0.001）。对25项关于肠道子宫内膜异位症的研究（涉及1,903例患者）分析显示，左侧结肠（降结肠、乙状结肠）病灶占72%（95% CI: 64-79%, P<0.001）。

右侧优势：胸廓和腹股沟子宫内膜异位症

对30项关于胸廓子宫内膜异位症的研究（涉及1,015名患者）分析显示，右侧病灶占绝对优势，高达98%（95% CI: 96-100%, P<0.001）。对18项关于腹股沟子宫内膜异位症的病例系列研究（涉及116名患者）分析显示，右侧病灶占92%（95% CI: 83-98%, P<0.001）。

敏感性分析和亚组分析（如仅纳入前瞻性研究或仅分析明确为单侧病灶的研究）均证实了上述结果的稳健性。漏斗图和Egger检验提示，仅在卵巢子宫内膜异位囊肿的分析中存在轻微的小样本效应可能，但进一步分析表明这对总体估计值影响甚微。

这项研究通过对大量数据（涵盖20,718名患者，来自五大洲29个国家近四十年的研究）的汇总分析，以极高的置信度证实了子宫内膜异位症病灶在双侧器官和结构中存在显著的不对称侧向分布。这种不对称并非随机，而是呈现出一种特定的模式：盆腔病灶倾向于左侧，而胸廓和腹股沟病灶则几乎完全偏向右侧。这种独特的、相反方向的不对称性，很难用体腔上皮化生或胚胎细胞残留等“原位发育”理论来合理解释。相反，研究结果强有力地支持了经血逆流理论。

研究人员对此现象提出了基于物理、解剖和生理因素的解释框架，即“解剖隐窝假说”。在盆腔，乙状结肠像一个天然的屏障，保护了从左侧输卵管逆流出的子宫内膜碎片，使其更容易在受保护的左侧解剖隐窝（如左侧子宫骶韧带隐窝）内植入，这解释了左侧卵巢、子宫骶韧带、输尿管和乙状结肠病灶的优势。输尿管梗阻常常是广泛的左侧宫旁纤维化的继发表现。腹股沟子宫内膜异位症的右侧优势，则可能与盲肠位置相对较高，未能阻止子宫内膜碎片通过右侧腹股沟管深环有关。对于胸廓病灶，逆流的子宫内膜细胞可能随着腹腔液顺时针流动，沿右侧结肠旁沟上行，被右侧膈肌下的镰状韧带阻挡，并因呼吸运动产生的“胸腹泵”作用，被“吸入”右侧膈肌的微小缺损或筛孔，滞留于右侧胸膜下，从而导致右侧胸廓病灶的绝对优势。因此，研究结果支持存在两个主要的不对称腔室，便于逆流子宫内膜碎片的植入：即左盆腔内膜异位症腔室和右季肋部内膜异位症腔室。

这项研究的优势在于其全面性、严格的方法学以及结果的高度一致性。当然，研究也存在一些局限性，例如纳入的研究多为回顾性、部分病灶（如膈肌病灶）可能存在检出偏倚、不同研究间手术方式和诊断标准存在异质性等。然而，大量数据和不同病灶类型结果的一致性增强了结论的说服力。

该研究的发现具有重要的临床意义。它为经血逆流在子宫内膜异位症发生中的关键作用提供了强有力的间接证据，并将此病因学背景整合到疾病的整体临床图景中：疾病常在青春期后早期发病、诊断延迟长、有向复杂形式进展的趋势。如果经血逆流是整个事件链的起点，那么对于主诉严重痛经且对非甾体抗炎药反应不佳的青少年和年轻女性，考虑抑制排卵性月经作为二级预防措施，或可改变疾病的自然进程。这为早期干预和预防策略提供了理论依据。

总之，这项系统性回顾和荟萃分析证实了子宫内膜异位症病灶的侧向不对称分布，提高了比例估计的精确度，并显著降低了先前观察到的异质性。研究揭示的特定分布模式支持经血逆流是常见子宫内膜异位症病变的基础致病机制，而对体腔上皮化生和胚胎细胞残留理论提出了挑战。这不仅深化了我们对疾病起源的理解，也可能对未来临床实践中的预防和早期管理策略产生深远影响。