铁催化C(sp3)–H键直接磺酰甲基化：以DMA为亚甲基源构建苯并稠合酮类化合物新策略

《Asian Journal of Organic Chemistry》：Iron‐Catalyzed Direct C(sp3)–H Sulfonylmethylation of Benzofused Ketones with DMA as a Methylene Source

本研究针对苯并稠合酮类化合物C(sp3)–H键官能团化难题，开发了铁催化三组分磺酰甲基化新方法。该研究以FeCl3/K2S2O8为催化体系，利用磺酸钠为磺酰源、二甲级乙酰胺(DMA)为碳合成子，实现了α-四氢萘酮、1-茚满酮等底物的C–C/C–S键同步构建，为含磺酰基骨架分子提供了步骤经济性合成路径。

　　

在有机合成化学领域，苯并稠合酮类化合物（如α-四氢萘酮、1-茚满酮）是构建天然产物和生物活性分子的重要骨架。传统上对这些化合物进行官能团化往往需要预官能团化的底物或多步反应，存在步骤繁琐、原子经济性差等问题。特别是将磺酰甲基（-CH₂SO₂R）引入这类分子的α位，通常需要经过卤代、取代等间接方法，限制了合成效率。开发直接、高效的C(sp³)–H键官能团化策略，实现苯并稠合酮类化合物的直接磺酰甲基化，成为有机合成化学家亟待解决的挑战。

为解决这一难题，Saiwen Liu、Hong Xiao和Zhihong Yin研究团队在《Asian Journal of Organic Chemistry》上发表了一项创新性研究，开发了一种铁催化的直接C(sp³)–H磺酰甲基化方法。该方法以廉价易得的FeCl₃为催化剂，K₂S₂O₈为氧化剂，利用磺酸钠作为磺酰源，二甲级乙酰胺(DMA)作为新型亚甲基源，通过三组分反应实现了苯并稠合酮类化合物的直接磺酰甲基化。

研究人员采用铁催化体系，在氧化条件下通过自由基途径实现了C–H键的直接官能团化。关键技术方法包括：建立以FeCl₃/K₂S₂O₈为核心的催化氧化系统；优化三组分反应条件（底物、磺酸钠、DMA的比例和反应参数）；通过自由基捕获实验和中间体验证等机理研究手段阐明反应途径；使用多种苯并稠合酮类底物进行底物适用性考察。

底物适用范围研究

系统考察了不同苯并稠合酮类底物的反应性，包括α-四氢萘酮、1-茚满酮及其衍生物。实验结果表明，含有不同取代基（如甲基、甲氧基、卤素等）的底物均能顺利参与反应，以中等至良好的收率得到目标产物。该反应对多种官能团表现出良好的耐受性，证明了方法的普适性。

反应条件优化

通过对催化剂、氧化剂、溶剂、温度等参数的系统筛选，确定了最优反应条件：以FeCl₃为催化剂（20 mol%），K₂S₂O₈为氧化剂（2.0当量），DMA既作亚甲基源又作溶剂，在100°C下反应12小时。控制实验表明，铁催化剂和氧化剂对反应至关重要，缺一不可。

机理研究

通过自由基捕获实验（如加入TEMPO）发现反应被完全抑制，证实了自由基反应途径。研究人员分离并验证了关键中间体2-亚甲基环烷-1-酮的存在，提出了合理的反应机理：首先DMA在氧化条件下生成亚甲基自由基，随后与苯并稠合酮的烯醇式结构发生自由基加成，最后与磺酰自由基结合完成磺酰甲基化过程。

本研究发展了一种高效、经济的铁催化C(sp³)–H键直接磺酰甲基化策略，成功解决了苯并稠合酮类化合物α位官能团化的合成难题。该方法具有三大突出优势：一是使用廉价无毒的铁催化剂，符合绿色化学理念；二是以DMA作为新型亚甲基源，避免了传统有毒亚甲基试剂的使用；三是通过三组分一锅法反应实现了C–C和C–S键的同步构建，具有优异的步骤经济性。该工作不仅为含磺酰基有机分子的合成提供了新方法，也为C(sp³)–H键官能团化研究提供了新思路，在药物合成和材料化学领域具有广阔的应用前景。