兼具止血功能与磁共振成像能力的五丙烯酸季戊四醇酯栓塞微球制备及其体内栓塞性能研究

《Biomacromolecules》：Preparation of Magnetic Resonance Imaging Loaded Hemostatic Peptide Pentaerythritol Triacrylate Microspheres and Its Embolic Properties In Vivo

本研究针对传统经动脉化疗栓塞术(TACE)中栓塞材料功能单一的问题，开发了负载止血肽和超顺磁性氧化铁纳米颗粒(SPIONs)的五丙烯酸季戊四醇酯(PETA)栓塞微球。通过微流控技术成功制备的I3QGK@SPIONs/DOX@PETAMS复合微球在兔模型中证实具有快速止血、磁靶向操控、可控药物释放和磁共振成像等多重功能，为介入栓塞治疗提供了新型多功能材料平台。

　　

在介入肿瘤治疗领域，经动脉化疗栓塞术(Transcatheter Arterial Chemoembolization, TACE)作为重要的局部治疗手段，通过将载药栓塞剂注入肿瘤供血动脉，实现化疗药物局部释放与血管栓塞的双重治疗效果。然而传统栓塞材料存在功能单一、缺乏实时监控能力、止血效率有限等瓶颈，制约了治疗效果提升。针对这一挑战，青岛大学曹清华团队在《Biomacromolecules》发表的研究工作，创新性地将止血活性肽、磁响应纳米颗粒与可降解高分子材料结合，开发出多功能复合栓塞微球系统。

本研究采用微流控技术制备以五丙烯酸季戊四醇酯(Pentaerythritol Triacrylate, PETA)为基材的载药微球，通过整合止血肽(I₃QGK)、超顺磁性氧化铁纳米颗粒(Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles, SPIONs)和阿霉素(Doxorubicin, DOX)，构建了具有多重功能的I₃QGK@SPIONs/DOX@PETAMS复合微球。该设计巧妙实现了磁靶向操控、磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)、可控药物释放与快速止血的协同作用。

关键技术方法包括：采用微流控技术制备单分散PETA微球；通过化学偶联将止血肽I₃QGK修饰于微球表面；共负载SPIONs与DOX实现磁响应与化疗功能；使用新西兰大白兔肝动脉栓塞模型进行体内评价。

微球制备与表征

通过微流控技术成功制备出粒径均一的PETA微球，扫描电镜显示微球表面光滑且单分散性好。傅里叶变换红外光谱证实止血肽成功接枝，热重分析表明SPIONs负载量达12.3%，药物负载实验显示DOX包封率达到85.7%。

磁响应性能

在外加磁场作用下，微球表现出显著磁导向迁移能力，磁化强度测定显示SPIONs的引入使微球具备超顺磁性。流变学测试证实微球在磁场作用下可形成稳定栓塞体，为临床磁导航栓塞提供了理论基础。

药物释放动力学

体外释放实验表明，DOX在pH 5.0环境中的释放速率显著快于生理pH环境，呈现pH敏感性释放特征。28天累计释放率达78.3%，符合肿瘤微环境酸性特征下的控释需求。

止血性能评价

凝血时间测定显示，修饰止血肽的微球可使血浆凝固时间缩短至未修饰组的35%。血小板黏附实验证实微球表面能促进血小板活化与聚集，显著增强栓塞部位的快速止血效果。

体内栓塞效果

兔肝动脉栓塞模型显示，微球能精准栓塞靶血管，数字减影血管造影(Digital Subtraction Angiography, DSA)证实栓塞后血流完全阻断。组织学检查显示栓塞区域出现明显坏死，周边正常组织未受影响，证明栓塞定位精确性。

MRI成像能力

T₂加权像上栓塞区域呈现明显信号衰减，SPIONs标记使微球在MRI下具有显著阴性对比效果。体外 phantom 实验测得弛豫率r₂值为156.8 mM^-1s^-1，满足临床MRI监测要求。

研究结论表明，I₃QGK@SPIONs/DOX@PETAMS复合微球成功整合了栓塞、化疗、止血与影像导航多重功能。其独特的磁响应特性为介入操作提供了精准导航可能，而止血肽的引入显著提升了急性栓塞的安全性。该研究为下一代智能栓塞材料的开发提供了创新思路，在个性化介入治疗领域具有重要应用前景。