靶向TROP2的抗体偶联药物Sacituzumab Govitecan在复发难治性睾丸生殖细胞肿瘤中的临床前及临床验证研究

《Biomedicine & Pharmacotherapy》：GPR40 agonist ameliorates neurodegeneration by regulating mitochondria dysfunction and NLRP3 inflammasome in Alzheimer’s disease animal models

本研究针对复发难治性睾丸生殖细胞肿瘤(rrTGCT)缺乏有效治疗方案的临床难题，系统评估了靶向TROP2的抗体偶联药物Sacituzumab govitecan(ADC-SG)的治疗潜力。研究发现98.6%的TGCT样本高表达TROP2，且表达水平在顺铂耐药模型中显著升高。临床前研究证实ADC-SG在细胞系来源异种移植(CDX)、患者来源异种移植(PDX)及转移模型中均展现显著抗肿瘤活性，首次临床个案报道显示ADC-SG单药治疗使rrTGCT患者获得肿瘤退缩和血清标志物下降。该研究为ADC-SG应用于rrTGCT的临床转化提供了坚实证据。

　　

在年轻男性恶性肿瘤中，睾丸生殖细胞肿瘤(TGCT)占据重要地位，虽然多数患者对顺铂(CPT)为基础的化疗反应良好，但仍有10%-20%会发展为顺铂耐药性疾病，其中复发难治性TGCT(rrTGCT)患者的长期生存率不足5%，成为临床治疗的重大挑战。传统化疗方案对这些患者效果有限，迫切需要开发新型靶向治疗策略。抗体偶联药物(ADC)作为精准医疗的重要代表，通过将高毒性payload(有效载荷)与特异性抗体偶联，实现了对肿瘤细胞的精准打击，已在多种实体瘤中展现出突破性疗效。

研究人员聚焦于TROP2(人滋养层细胞表面抗原2)这一在多种上皮性肿瘤中高表达的靶点，探索已获批用于乳腺癌的ADC药物Sacituzumab govitecan(ADC-SG)在rrTGCT中的治疗潜力。该药物由抗TROP2抗体与拓扑异构酶I抑制剂SN-38通过可裂解 linker(连接子)偶联而成，具备"精准靶向"和"强力杀伤"的双重优势。

为全面评估ADC-SG的治疗潜力，研究团队整合了多维度技术平台：通过免疫组织化学(IHC)对71例TGCT患者样本进行TROP2蛋白表达定量；利用qRT-PCR技术检测TACSTD2基因表达水平；采用体外细胞毒性实验评估ADC-SG对二维培养和三维肿瘤球体的杀伤效应；建立细胞系来源异种移植(CDX)、实验性转移模型和患者来源异种移植(PDX)等体内模型验证疗效；最后通过临床个案报道展示ADC-SG在rrTGCT患者中的实际治疗效果。

TROP2蛋白和TACSTD2基因在TGCT中的表达定量

研究发现TROP2蛋白在98.6%的TGCT肿瘤组织中表达，而正常睾丸组织几乎不表达。非精原细胞瘤的TROP2表达显著高于精原细胞瘤(p=0.00007)，且顺铂耐药CDX模型中TROP2表达明显上调。公共数据库分析证实TACSTD2基因在TGCT肿瘤组织中的表达高于正常睾丸组织，其中胚胎性癌和混合型GCT的表达显著高于精原细胞瘤。值得注意的是，TROP2表达水平与患者总生存期(OS)或无进展生存期(PFS)无显著相关性。

ADC-SG对TGCT细胞的体外细胞毒性作用

ADC-SG在纳摩尔浓度下对多数高表达TROP2的TGCT细胞系产生显著细胞毒性，包括顺铂耐药细胞系。然而，卵黄囊瘤(NOY1)和绒毛膜癌(JAR)细胞系对ADC-SG存在固有耐药性，这与这些细胞对SN-38 payload的天然耐药性有关。健康睾丸成纤维细胞对ADC-SG和伊立替康均不敏感，提示良好的安全性特征。

多细胞TGCT球体中的ADC-SG细胞毒性

在更接近体内环境的三维肿瘤球体模型中，ADC-SG在低浓度(<10 nM)下仍能有效抑制TGCT球体生长。通过核荧光报告基因标记的顺铂耐药细胞进行动力学分析，证实ADC-SG对所有测试的TGCT细胞系均具有良好的剂量反应关系，甚至在低抗原表达的靶细胞中也观察到显著抗肿瘤效果。

ADC-SG在临床前CDX和PDX模型中的抗肿瘤作用

在JEG3 CisR SK细胞建立的CDX模型中，ADC-SG治疗显著延迟肿瘤生长(p=0.0094)。在实验性转移模型中，ADC-SG治疗使4/5的动物生存期延长超过四倍(p=0.0009)。更重要的是，在4个不同的TGCT患者PDX模型中，ADC-SG均能诱导肿瘤体积缩小或延缓肿瘤进展。对患者PTA51的纵向评估显示，随着疾病进展，TROP2表达水平持续升高。

Sacituzumab govitecan在多发复发/难治性GCT患者中的临床疗效

一名经历多次复发、对多种化疗方案耐药的TGCT患者，在接受ADC-SG单药治疗后出现显著临床改善。治疗3个周期后，乳酸脱氢酶(LDH)恢复正常，甲胎蛋白(AFP)从初始升高转为下降，CT扫描证实肝部和腹膜后转移灶退缩，患者体力状况从ECOG 2分改善为1分。这是首例报道ADC-SG在rrTGCT中取得临床疗效的个案。

研究结论与讨论部分强调，复发难治性TGCT患者尚未从现有靶向治疗中获益，而ADC药物为代表的新型治疗策略为这类患者带来了希望。本研究证实TACSTD2/TROP2在TGCT中普遍表达，且顺铂耐药肿瘤仍保持对TROP2靶向ADC-SG的敏感性。ADC-SG通过其独特的CL2A linker在酸性环境下降解，释放SN-38发挥细胞毒性，还可能通过"旁观者效应"杀伤邻近的低抗原表达肿瘤细胞。

尽管ADC疗法面临靶点表达异质性、耐药机制复杂等挑战，但本研究提供的临床前证据和首例临床成功案例充分表明，ADC-SG单药治疗可作为rrTGCT的有效挽救方案。基于这些结果，有必要开展ADC-SG在多发复发/难治性TGCT中的临床试验，推动这一精准治疗策略的临床转化。