咪唑并吡啶衍生物TIPA的开发：一种具有抗菌活性、分子对接及ADMET特性的Cu2+选择性探针

《Bioorganic Chemistry》：Development of an imidazopyridine derivative: A Cu2+-selective probe with antimicrobial, molecular docking, and ADMET profiles

本文推荐一种新型咪唑并吡啶衍生物探针TIPA，该探针不仅对Cu2+具有高选择性（检测限44.7 nM）和显色响应，还展现出对金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）的抗菌活性（MIC 32–64 mg/L）、低溶血毒性及良好的药代动力学（ADMET）特征。分子对接（PBP2a）揭示了其显著结合相互作用，凸显其作为多功能探针在环境监测与药物开发中的潜力。

　　

Section snippets

Chemicals

吡啶-2-胺、噻吩-2,5-二甲醛和叔丁基异氰化物购自Sigma Aldrich。乙醇、乙酸乙酯、己烷、无水硫酸钠和碘晶体等分析级化学品从本地供应商处采购。

Synthesis of TIPA

将2-氨基吡啶（100 mg）、噻吩-2,5-二甲醛（134 mg）和叔丁基异氰化物（239 μL）溶于10 mL乙醇中，室温下搅拌。向反应混合物中加入约13 mg碘晶体，反应混合物在回流条件下搅拌6小时。通过薄层色谱（TLC）监测反应进度。反应完成后，将混合物倒入冰水中，析出固体产物，过滤并用冷乙醇洗涤，得到粗产品。通过硅胶柱色谱法纯化（洗脱剂：乙酸乙酯/己烷，1:9，v/v），得到白色固体TIPA（产率78%）。

Results and discussion

Scheme 1展示了TIPA的合成路线。1H NMR谱图显示在δ 1.211 ppm处有一个18质子的尖锐单峰，表明存在两个叔丁基基团。δ 8.220 ppm至6.734 ppm处出现的10个芳香质子证实了由2-氨基吡啶环与噻吩单元形成的环状产物（Fig. S1）。在13C NMR谱图中，δ 56.907 ppm和δ 30.554 ppm处的峰证实了季碳和叔丁基碳的存在。ESI-MS谱图显示m/z 485.245处的分子离子峰[M+H]?，与TIPA的分子式C??H??N?S一致。

系统的溶剂化显色研究揭示了TIPA独特溶剂依赖的光物理响应。在紫外-可见吸收光谱中，TIPA在375 nm处显示最大吸收峰。加入Cu2?离子后，吸收峰红移至645 nm，溶液颜色从无色变为黄色，表明形成了TIPA-Cu2?络合物。TIPA对Cu2?表现出良好的选择性和灵敏度，检测限为44.7 nM。密度泛函理论（DFT）计算支持了这些实验结果。

此外，还开发了基于纸张的测试条，用于低成本检测Cu2?离子。TIPA显示出抗菌活性，对金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）的MIC值为32–64 mg/L，并具有显著的抑菌圈。溶血活性试验显示，在最高浓度下溶血率为5.04%。ADMET模拟预测TIPA具有有利的药代动力学特征。与PBP2a蛋白的分子对接显示了显著的结合相互作用。

Conclusion

咪唑并吡啶衍生物TIPA已成功合成并表征。通过紫外-可见光谱研究证明了其对Cu2?离子的选择性，并伴有明显的颜色变化（无色到黄色）。吸收最大值显示出从375 nm到645 nm的大幅红移。TIPA对Cu2?离子的高灵敏度（44.7 nM）已成功应用于开发经济高效、环保便携的测试套件，用于识别Cu2?离子。