综述：免疫检查点抑制剂的神经系统并发症：全面综述

《Biomedicine & Pharmacotherapy》：Neurologic complications of immune checkpoint inhibitors: A comprehensive review

这篇综述系统阐述了免疫检查点抑制剂（ICIs）诱发的神经系统免疫相关不良事件（irAEs），涵盖了从免疫学机制、流行病学特征到临床诊疗策略的全景。文章深入剖析了ICI通过解除CTLA-4、PD-1/PD-L1等免疫“刹车”所引发的免疫失调，如何导致中枢（如脑炎、脊髓炎）及外周（如重症肌无力、吉兰-巴雷综合征）神经系统损伤，并强调了早期识别、多学科协作管理与个体化风险分层对于平衡抗癌疗效与神经毒性的关键意义。

　　

免疫学基础：ICI相关神经毒性的机制探秘

免疫检查点抑制剂（ICIs）的革命性在于其能“松绑”被抑制的T细胞，从而发动对癌细胞的猛烈攻击。然而，这种强大的抗肿瘤免疫亦是一把双刃剑，可能错误地攻击正常神经组织。其核心机制在于CTLA-4和PD-1/PD-L1这两个关键信号通路的失衡。CTLA-4主要作用于淋巴结内T细胞的活化初期，而PD-1/PD-L1则调控外周组织中效应T细胞的功能。当这些“刹车”被ICIs阻断后，被解除抑制的T细胞可能通过分子模拟等机制，将神经抗原误认为攻击目标，引发神经炎症。

此外，细胞因子网络在神经毒性中扮演了“信使”与“放大器”的角色。白介素-6（IL-6）、白介素-1（IL-1）等促炎因子水平升高，可破坏血脑屏障的完整性，激活脑内的小胶质细胞，进而导致神经元损伤。研究显示，抑制IL-6受体（如使用托珠单抗）能有效减轻某些免疫相关不良反应。遗传易感性亦不容忽视，特定的人类白细胞抗原（HLA）基因型，如HLA-DRB1 * 09:01等，与发生特定内分泌疾病风险相关，提示个体遗传背景可能影响神经毒性的易感性。

流行病学与风险分层：谁更易受影响？

神经系统免疫相关不良事件（n-irAEs）总体发生率约为接受ICI治疗患者的8%，虽不及其它系统irAEs常见，但一旦发生，往往病情较重，致残率高。不同ICI方案的风险各异：PD-1抑制剂单药治疗发生率约为3.76%，CTLA-4抑制剂约为5%，而PD-1与CTLA-4抑制剂联合治疗时，风险显著升高至6.02%，尤其是脑膜炎、脑炎和脱髓鞘综合征的风险倍增。

风险因素错综复杂。肿瘤类型是关键因素之一，肺癌患者几乎占所有n-irAEs病例的一半。患有预存自身免疫性疾病（如炎症性肠病）的患者，其免疫系统更易被ICI“点燃”，发生各类irAEs的风险增加。年龄和性别也可能产生影响，尽管数据尚不完全一致。值得注意的是，n-irAEs可发生于治疗后的任何时间，但超过三分之二的事件发生在前六个治疗周期内，提示治疗早期需格外警惕。

临床表现：神经系统受累的多样面孔

ICI相关的神经系统并发症可谓“全方位”受累，临床表现极其多样。

中枢神经系统（CNS）综合征：包括脑炎、无菌性脑膜炎、脊髓炎和中枢神经系统血管炎等。患者可能表现为急性意识模糊、癫痫发作、头痛或局灶性神经功能缺损。影像学上，磁共振成像（MRI）可能显示边缘系统或其它脑区的T2/FLAIR高信号，但高达三分之一的脑炎患者MRI可无异常发现，此时脑脊液（CSF）检查显示淋巴细胞增多、蛋白升高显得至关重要。

外周神经系统（PNS）受累：更为常见，包括多种形式的神经病变、重症肌无力（MG）、吉兰-巴雷综合征（GBS）和自主神经功能障碍等。ICI诱导的重症肌无力（irMG）尤为凶险，其特点是起病急骤、常合并心肌炎和/或肌炎，死亡率高达40%，远高于传统MG。吉兰-巴雷综合征样表现亦可见，其病程和治疗反应可能与经典感染后GBS有所不同。

诊断方法与挑战：去伪存真的艺术

诊断n-irAEs最大的挑战在于鉴别诊断。新发的神经系统症状既可能是ICI的神经毒性，也可能是肿瘤本身的中枢神经系统转移、感染（如病毒性脑炎）、代谢性脑病或副肿瘤性神经综合征（PNS）。许多情况下的临床症状和影像学表现存在重叠。

因此，诊断需结合多方面信息：详细的病史与神经系统检查是基础；神经影像学（MRI）是发现结构性病变的关键；脑脊液分析可揭示炎症证据（如细胞数增多、蛋白升高）；神经电生理检查（如肌电图和神经传导速度）对于诊断外周神经病变和神经肌肉接头疾病不可或缺；血清和脑脊液中的自身抗体检测（如抗乙酰胆碱受体抗体、抗Hu抗体等）可为特定诊断提供依据。新兴的生物标志物如血清神经丝轻链（sNfL）和特定细胞因子谱（如IL-6, MCP-1）正在被探索用于早期诊断和预后判断。

管理策略与未来展望

一旦确诊n-irAEs，首要措施通常是暂停或永久停用ICI。治疗的核心是及时、足量的免疫抑制治疗。大剂量糖皮质激素（如静脉甲泼尼龙）是一线选择。对于激素反应不佳或重症患者，需升级治疗策略，可选用静脉注射免疫球蛋白（IVIg）、血浆置换（PLEX）或利妥昔单抗等二线免疫调节治疗。对于IL-6等细胞因子主导的严重炎症，靶向细胞因子的生物制剂（如托珠单抗）显示出潜力。

在患者从神经毒性中恢复后，是否以及如何重新启用ICI（即“再挑战”）是一个复杂的临床决策，需权衡肿瘤控制的需要与神经毒性复发的风险，目前尚无统一标准，需个体化慎重评估。

展望未来，研究正致力于通过识别预测性生物标志物（如遗传、免疫或微生物组特征）来提前识别高危患者，实现预防或早期干预。先进的神经影像学技术和人工智能（AI）辅助诊断工具有望提升诊断的准确性和时效性。最终目标是迈向精准医学，在最大化ICI抗癌疗效的同时，将神经系统毒性风险降至最低。