综述：大麻素在乳腺癌治疗中的研究进展：一篇综述

《Biomedicine & Pharmacotherapy》：Advances about the study of phycocyanin in the treatment of breast cancer: A review

本综述系统梳理了Δ9-THC与CBD的药代动力学（PK）特征及其临床转化，重点解析了不同给药途径（口服、吸入、经皮等）与制剂对Cmax、Tmax、AUC等关键PK参数的差异化影响，并深入探讨了个体差异（如CYP450酶多态性、性别、饮食）对药物代谢的调控作用，为个体化精准用药方案的制定提供了重要药理学依据。

　　

大麻素的药代动力学与临床应用前沿

引言

大麻植物含有超过120种植物大麻素（phytocannabinoids, PCs），其中Δ9-四氢大麻酚（Δ9-THC）和大麻二酚（CBD）是研究最为深入的两个主要成分。Δ9-THC是大麻中主要的精神活性成分，而CBD则不具备精神活性，但展现出广泛的治疗潜力。理解这两种大麻素的药代动力学（Pharmacokinetics, PK）特征，对于开发新的治疗应用、优化药物制剂以及在特定疾病条件下的给药方案至关重要。

Δ9-THC的药代动力学与临床使用

Δ9-THC在人体内的代谢

Δ9-THC主要在肝脏通过细胞色素P450（Cytochrome P450, CYP）同工酶（主要是CYP2C9, CYP3A4和CYP2C19）进行代谢。其代谢首先通过羟基化反应生成具有高度精神活性的代谢物11-羟基-Δ9-四氢大麻酚（11-OH-THC），该代谢物随后被氧化为无活性的11-羧基-Δ9-四氢大麻酚（11-COOH-THC）。11-COOH-THC进一步通过UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGT）发生葡萄糖醛酸化反应，形成水溶性的11-羧基-Δ9-四氢大麻酚葡萄糖醛酸苷（11-COOH-THC-glucuronide），最终随尿液排出。Δ9-THC的代谢也可能在脑和小肠中进行。CYP2C家族酶的基因多态性、CBD（其为CYP450抑制剂）或其他经相同同工酶代谢的药物的联合使用，都会显著影响Δ9-THC的代谢。

含Δ9-THC的现有药物产品

不同国家对药用大麻产品的法律监管存在差异。例如，美国FDA已批准合成Δ9-THC（屈大麻酚，dronabinol）药物Marinol和Syndros用于治疗艾滋病相关的厌食症和化疗引起的恶心呕吐，以及纳比隆（nabilone, Cesamet）用于止吐。Nabiximols（Sativex）是一种含有Δ9-THC和CBD的口腔喷雾剂，虽未在美国获批，但已在部分欧洲国家和加拿大注册使用。在许多欧洲国家，药用大麻植物材料可以以花卉（用于汽化）和口服 magistral 制剂（如油剂、胶囊和煎剂）的形式被处方。口服给药在女性患者、老年患者和肿瘤患者中更受欢迎，因其能更好地控制剂量。而汽化吸入则能更快达到峰值效应，但可能增加中毒风险。

健康志愿者中的Δ9-THC药代动力学临床研究

研究表明，当与高剂量CBD（如450 mg）共同给药时，Δ9-THC的C_max及其活性代谢物11-OH-THC的浓度会显著升高，这可能与CBD抑制CYP酶有关，并可能增强Δ9-THC的焦虑、精神运动等不良反应。新型口服载体（如Solutech-TC10）相较于中链甘油三酯（MCT）油溶液，能更早达到T_max和C_max。研究还发现性别差异，男性使用者的Δ9-THC、CBD、11-OH-THC和11-COOH-THC的AUC_t和C_max值通常低于女性，这可能与细胞色素P450同工酶的差异有关。此外，首次使用大麻的年龄也会影响PK参数，较早使用与较高的C_max和T_max相关。

口服给药（如软糖、布朗尼）的T_max通常比吸入给药长，范围在0.5至6小时之间，C_max也较低。食物摄入，特别是高脂肪餐，会显著增加口服Δ9-THC的C_max和AUC，并延迟T_max。经皮给药系统（如Gefion GT4技术）能够使Δ9-THC和CBD进入体循环，但C_max远低于吸入或口服途径，且个体间变异大，可能与皮肤质量、年龄、性别、代谢等因素相关，但未观察到精神活性效应，安全性良好。吸入给药（如CannaHaler, Syqe inhaler）能快速达到很高的C_max，且变异系数较低，提供了快速起效和剂量可控的潜力，尤其在急性疼痛管理方面显示出应用前景。

医疗使用者中的Δ9-THC药代动力学临床研究

在儿科癫痫患者中，Δ9-THC血浆浓度与煎剂用量相关，但PK参数变异性高，可能与年龄范围大、合用其他抗癫痫药物及癫痫类型有关。在阿尔茨海默病患者中，CYP2C9中间代谢者的Δ9-THC C_max低于正常代谢者（野生型等位基因），且女性的AUC_t是男性的两倍。在癌症疼痛患者中，新型口腔喷雾剂显示出非线性的剂量-浓度关系。对于慢性非癌痛患者，含有Δ9-THC和CBD的新型口服制剂（ZTL-103）显示出剂量与C_max和AUC_0–8之间的线性关系，高脂餐会提高C_max并延迟T_max。采用Syqe吸入器对慢性疼痛患者进行低剂量（0.5 mg和1.0 mg）Δ9-THC吸入，能产生剂量依赖性的镇痛效果，且无持续认知障碍，证明了其安全性和有效性。

CBD的药代动力学与临床使用

CBD在人体内的代谢

CBD的代谢同样主要发生在肝脏，涉及CYP450氧化酶、葡萄糖醛酸转移酶和磺基转移酶。CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4是主要的代谢酶，负责将CBD羟基化为7-羟基-CBD（7-OH-CBD）等活性代谢物，并进一步氧化为无活性的7-羧基-CBD（7-COOH-CBD）。随后进行II相结合反应（主要是葡萄糖醛酸化）。CBD的代谢复杂且广泛，个体间CYP450酶的表达和功能差异会显著影响其PK，并可能导致与其他药物的相互作用（如抗癫痫药、抗抑郁药、阿片类药物）。食物，特别是高脂饮食，能显著提高口服CBD的生物利用度。

现有的CBD产品

FDA批准的唯一CBD药物是Epidiolex?，一种100 mg/mL的高纯度CBD口服溶液，用于治疗Lennox-Gastaut综合征、Dravet综合征和结节性硬化症相关的癫痫发作。Sativex?（Nabiximols?）是含有Δ9-THC和CBD的口腔喷雾剂，用于改善多发性硬化症患者的痉挛状态。

健康志愿者中的CBD药代动力学临床研究

CBD的PK参数在不同研究中差异显著，受给药方式、制剂和饮食影响很大。进食，尤其是高脂餐，通常会提高口服CBD的C_max和AUC，并可能延长半衰期（t_?）。例如，与水溶液相比，脂质制剂（如SNEDDS，自纳米乳化药物递送系统）或含有乳化剂的制剂能显著提高CBD的生物利用度，表现为更高的C_max和AUC。

吸入给药（如干粉吸入器）能绕过首过效应，使CBD迅速吸收，T_max极短（约0.06小时），C_max和生物利用度远高于口服给药，并能减少无活性代谢物的生成。经皮给药的CBD血药浓度很低，表明其全身吸收有限，更适合局部作用。口腔黏膜给药（如舌下片、Sativex喷雾）也能部分避免首过效应，提供比传统口服给药更优的生物利用度。

性别差异研究表明，女性在长期CBD给药后，其活性代谢物（7-OH-CBD和7-COOH-CBD）的相对暴露量高于男性，提示可能存在性别相关的代谢或消除差异。体重和体脂含量也可能影响CBD的分布和蓄积。

患者中的CBD药代动力学临床研究

在多发性硬化症患者中，口服CBD的PK参数与健康志愿者相比无显著差异，表明疾病本身不影响吸收和分布。在焦虑症患者中，纳米分散口服CBD溶液显示出良好的安全性和有效性，高脂餐能显著提高其暴露量。在儿科癫痫患者中，CBD的暴露量存在高个体间变异性，与食物同服可使暴露量增加约45%。不同制剂（纯化CBD与CBD富集油）间的暴露量也可相差50%。儿童患者的CBD消除半衰期（约4-6小时）短于成人（18-33小时），且血浆浓度与日剂量呈线性关系，支持了剂量个体化滴定策略。对于肾功能不全患者，单次CBD给药的PK参数与健康人无显著差异；而对于中重度肝功能不全患者，CBD的代谢减弱，需要调整剂量（降低起始剂量，缓慢滴定）。

总结

Δ9-THC和CBD的PK特征高度依赖于给药途径和制剂。吸入途径起效快，C_max高，但剂量控制更具挑战性；口服和经皮途径利于剂量控制，但起效慢，生物利用度变异大。个体因素如年龄、性别、遗传背景、肝肾功能、饮食和合并用药均能显著影响PK参数。CBD与Δ9-THC之间存在代谢相互作用，高剂量CBD可能增强Δ9-THC的效应。因此，药用大麻产品的临床应用必须遵循“起始缓慢，逐渐增量”（start low, go slow）的原则，进行个体化给药。未来的研究需要更多设计良好的临床试验，以优化制剂、明确长期安全性，并为特定患者群体（如儿科、老年及共病患者）制定精准的给药方案。