帕罗西汀孕期暴露对胎盘-胎儿单元单胺稳态及血流动力学的剂量依赖性影响研究

《Biomedicine & Pharmacotherapy》：Design and synthesis of pyrazolopyrimidinone derivatives as dual VEGFR/Aurora kinase inhibitors against hepatocellular and breast carcinomas

本研究针对孕期广泛使用的SSRI类抗抑郁药帕罗西汀，探讨了其通过干扰胎盘单胺类神经递质（如5-羟色胺）稳态，进而影响胎儿发育的机制。研究人员通过建立孕鼠模型，结合多组学分析与超声多普勒技术，发现帕罗西汀呈非线性剂量效应，中剂量（15 mg/kg）显著降低胎儿及胎盘重量、改变相关基因表达并增加脐动脉血流阻力，而高剂量（50 mg/kg）部分效应反而减弱。该研究为临床孕期安全用药提供了重要的药理学依据。

　　

在当今社会，抑郁症的发病率不断攀升，孕期女性也不例外。据统计，全球高达25%的孕妇会受到抑郁困扰，其中约13%需要接受药物治疗。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）因其相对安全有效，成为孕期治疗抑郁的常用药物。然而，随着这类药物的广泛使用，一个严峻的问题浮出水面：越来越多的证据表明，孕期暴露于SSRI可能与新生儿低出生体重、先兆子痫、新生儿持续性肺动脉高压以及长期神经行为异常风险增加等不良结局相关。这给临床医生和准妈妈们带来了巨大的挑战——如何在治疗母亲抑郁的同时，最大限度保障胎儿的安全？问题的核心在于，SSRI类药物是高度脂溶性的，能够轻易穿过胎盘屏障进入胎儿循环系统。单胺类神经递质，如5-羟色胺（Serotonin）、多巴胺（Dopamine）和去甲肾上腺素（Norepinephrine），不仅是大脑中的神经信使，更是胎盘和胎儿发育过程中至关重要的营养因子和血管活性调节因子。它们参与调控子宫胎盘血流、胎儿编程和神经发育。胎盘，这个看似非神经性的器官，却拥有与大脑类似的、完整的单胺类物质合成、转运和代谢系统。因此，维持胎盘-胎儿单元中单胺稳态的精密平衡对于正常妊娠至关重要，而SSRI类药物恰恰可能破坏这一平衡。在众多SSRI中，帕罗西汀（Paroxetine）对胎盘关键转运体——5-羟色胺转运体（SERT）和有机阳离子转运体3（OCT3）的抑制作用最为显著。那么，孕期长期暴露于帕罗西汀，究竟会对胎盘的 monoamine 稳态、胎儿的代谢谱以及子宫胎儿的血流动力学产生怎样的具体影响？其效应是否与剂量相关？为了回答这些问题，由Hana Horackova和Frantisek Staud等人领导的研究团队开展了一项深入的研究，其成果发表在《Biomedicine 》上。

研究人员为阐明帕罗西汀的孕期效应，综合运用了多种关键技术。他们建立了孕鼠模型，通过口服给药模拟临床用药，并利用高效液相色谱法（HPLC）监测母体和胎儿血浆中的帕罗西汀浓度以验证暴露水平。研究核心在于多层次的效应评估：采用实时定量聚合酶链式反应（qRT-PCR）系统检测了胎盘和胎儿大脑中15个与单胺稳态相关的基因（包括转运体、合成与代谢酶）的表达变化；通过液相色谱-质谱联用（LC-MS）非靶向代谢组学技术分析了胎盘和胎儿脑组织的极性代谢物谱；最后，借助高分辨率超声成像系统（Vevo 3100）及其脉冲多普勒功能，在妊娠第20天（GD 20）无创地测量了母体子宫动脉、胎儿脐动脉、大脑中动脉和静脉导管的血流参数（如搏动指数PI和收缩期峰值流速PSV），以评估血管阻力。

3. 结果

3.1. 帕罗西汀治疗对胎仔参数的影响

研究发现，帕罗西汀的影响呈现出非线性的剂量效应。与对照组相比，中剂量帕罗西汀（15 mg/kg）处理组（PAR 15）的胎儿体重和胎盘重量均显著降低，且雄性和雌性胎儿的胎盘重量都出现了下降。胎盘的生长减少与胎儿生长下降成比例，因为胎胎盘比率在所有组中保持相同。然而，令人惊讶的是，在高剂量帕罗西汀（50 mg/kg）处理组（PAR 50）中，并未观察到胎儿或胎盘重量的显著差异。各组在窝产仔数、性别比例、母鼠体重增长或胎儿吸收率方面没有显著差异。

3.3. 产前帕罗西汀治疗显著影响足月胎盘和胎儿大脑中参与单胺稳态的酶和转运体的基因表达

基因表达分析揭示了帕罗西汀在胎盘和胎儿大脑中作用的显著差异。在胎盘组织中，无论是PAR 15还是PAR 50剂量，所有检测的与单胺稳态相关的基因均出现显著下调。这包括单胺转运体（Sert、Net、Dat、Oct3）、代谢酶（Mao-a、Mao-b、Comt）、合成酶（Tph1、Tph2、Th、Ddc、Dbh、Pnmt）以及单胺前体转运体（Lat1、Lat2）。与此形成鲜明对比的是，在胎儿大脑中，帕罗西汀的效应呈剂量依赖性。PAR 15剂量对大脑基因表达没有产生显著影响。然而，在PAR 50剂量下，多个基因出现显著上调，包括去甲肾上腺素合成酶Dbh和单胺前体转运体Lat1，此外还有9个其他基因（如Tph1、Tph2、Th、Pnmt、Net、Dat、Mao-a、Comt和Lat2）也显示上调趋势，表明单胺合成和代谢活动增强。重要的是，这些基因表达的变化在雄性和雌性胎儿之间没有发现显著差异。

3.4. 产前帕罗西汀治疗显著改变胎盘和胎儿大脑中极性代谢物的代谢组学谱

代谢组学分析进一步证实了帕罗西汀对单胺平衡的干扰。在胎盘组织中，PAR 15和PAR 50组的色氨酸水平均显著降低，同时PAR 15组的犬尿氨酸水平也下降，表明胎盘犬尿氨酸通路受到抑制。然而，尽管相关基因表达下调，胎盘中的5-羟色胺及其代谢产物5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）的水平在帕罗西汀处理组却显著升高，这很可能反映了由于胎盘摄取功能受损导致的循环中高血清素状态。在胎儿大脑中，PAR 15组的酪氨酸和色氨酸水平显著升高，但并未伴随5-羟色胺或犬尿氨酸水平的改变，提示这些前体氨基酸用于合成 monoamine 的转化减少，可能更多地被用于蛋白质合成，这与观察到的胎儿生长受限现象一致。

3.5. 产前帕罗西汀治疗影响子宫和胎儿胎盘血流阻力

多普勒超声血流动力学评估提供了功能层面的证据。在PAR 15组，脐动脉的搏动指数（PI）显著升高，表明脐血管阻力增加。同时，子宫动脉的PI也呈现升高趋势，胎儿大脑中动脉的PI亦有增加趋势。然而，作为反映胎儿心功能指标的静脉导管血流在所有处理组中均未受影响。值得注意的是，大脑胎盘比率（CPR，即大脑中动脉PI与脐动脉PI的比值）在各组间相似，这表明在帕罗西汀处理下，胎儿大脑的血流优先分配（脑保护效应）这一代偿机制可能受到了影响。这些血流阻力的增加很可能限制了营养物质和氧气向胎儿的输送，从而解释了PAR 15组观察到的胎儿体重减轻。

3.6. 产前帕罗西汀治疗显著降低胎盘中Vegfa和Hif-1a的基因表达**

为了探究血管阻力增加的更深层原因，研究人员检测了与血管生成相关的关键基因。结果显示，在PAR 15和PAR 50组，胎盘中血管内皮生长因子A（Vegfa）和缺氧诱导因子1α（Hif-1a）的基因表达均显著下调。Vegfa的下调提示胎盘血管生成（特别是分支血管生成）可能受损，这或许是导致血管阻力增加的另一因素。而Hif-1a的下调则表明胎盘缺氧可能并非其主要诱因。在胎儿大脑中，Vegfa或Hif-1a的表达均未发生显著变化。

4. 讨论与结论

本研究系统地揭示了孕期帕罗西汀暴露对胎盘-胎儿单元的多层次影响，并突出展示了其独特的非线性剂量效应。主要结论可归纳为：首先，帕罗西汀能够有效穿过胎盘屏障，在母体和胎儿体内达到可测浓度。其次，帕罗西汀显著干扰胎盘的单胺稳态，表现为所有相关转运体和代谢/合成酶基因的广泛下调，并导致胎盘局部单胺类物质（如5-羟色胺）积累。第三，这种干扰具有功能后果，在中剂量（15 mg/kg）下，它增加了脐动脉等部位的血管阻力， likely through the vasoconstrictive effects of accumulated serotonin，并最终导致胎儿和胎盘重量减轻。第四，帕罗西汀对胎儿大脑的影响与胎盘不同，呈剂量依赖性，高剂量（50 mg/kg）反而引起多数单胺相关基因的上调，这可能是一种代偿性或适应性反应。最后，帕罗西汀还下调了胎盘的血管生成关键因子Vegfa，提示其对胎盘血管发育和功能存在直接影响。

尤为重要的是，许多在中剂量下观察到的显著负面效应（如胎儿体重减轻、脐动脉阻力增加）在高剂量下反而减弱或消失。这种“钟形”剂量反应曲线可能与帕罗西汀的非线性药代动力学（如代谢酶饱和）、5-羟色胺受体（如5-HT_2A）的脱敏（Desensitization）以及更高剂量下触发的不同适应性机制有关。这凸显了帕罗西汀在孕期作用机制的复杂性。

该研究的深远意义在于，它将流行病学观察到的SSRI孕期暴露不良结局与具体的分子和生理病理机制联系起来。研究结果强调，帕罗西汀对胎儿发育的影响不仅限于其对母亲情绪的调节作用，更直接通过干扰胎盘的单胺稳态和血管功能来实现。这为临床医生提供了关键的药理学见解：在孕期使用帕罗西汀（可能也适用于其他SSRI）时，需要格外关注剂量选择，并非剂量越高风险越大，中剂量可能在某些方面带来更显著的挑战。因此，加强治疗药物监测和个体化的风险-获益评估至关重要。未来研究需要结合母体抑郁模型，评估长期神经发育结局，并探索减轻SSRI诱导的胎盘功能紊乱的策略，最终实现母亲心理健康和胎儿发育安全的最大化保障。