沙库比替尔/缬沙坦可保护心肌梗死后患有心肾综合征的大鼠的肾功能

《PLOS One》：Sacubitril/valsartan preserves kidney function in rats with cardiorenal syndrome after myocardial infarction

心肌梗死大鼠模型中，Sacubitril/valsartan（ARNI）与单用valsartan相比，在维持肾功能（肌酐清除率相当）的同时，独特地降低左心房扩张（p=0.047），提示其多效性机制。

　　本研究聚焦于心力衰竭（HF）中肾脏功能障碍的发生机制及其治疗策略，特别是针对一种新型药物——Sacubitril/valsartan（Sac/Val）的肾脏保护作用。心力衰竭与肾脏功能障碍之间存在复杂的相互作用，这种现象被称为心肾综合征（cardiorenal syndrome, CRS），它会显著增加患者的死亡率，并限制治疗选择。因此，探索如何在心力衰竭背景下保护肾脏功能，对于改善患者预后具有重要意义。本文通过建立一个由心肌梗死（MI）引发的心功能不全的动物模型，评估了Sac/Val对肾脏功能和结构的影响，同时也比较了valsartan单独使用的效果。

研究对象是雄性Sprague-Dawley大鼠，这些大鼠在实验开始前被诱导出现心肌梗死。为了模拟心力衰竭与肾脏功能障碍的相互作用，实验设计了不同治疗组，包括对照组（vehicle）、valsartan治疗组和Sac/Val治疗组，并与未进行手术的假手术（sham）组进行对比。所有实验均遵循挪威动物福利法，符合欧洲关于实验动物保护的相关规定，并获得了挪威食品与兽医管理局的批准。研究过程中，实验动物的护理和实验操作均严格遵循伦理规范，以确保动物的健康和实验数据的可靠性。

在实验设计方面，研究团队采用了多种方法来评估心脏和肾脏的功能与结构变化。例如，通过磁共振成像（MRI）和超声心动图（echocardiography）检测心脏功能，包括射血分数、左心室大小和左心房扩张情况。同时，通过尾套法测量平均动脉压（MAP），并利用24小时尿液收集和血清肌酐测定来评估肾脏功能。此外，研究还采用了酶联免疫吸附测定（ELISA）技术检测尿液和血液中的肾损伤标志物，如肾损伤分子1（KIM-1）、中性粒细胞胶质联蛋白（NGAL）等。对于肾脏组织的结构分析，研究人员通过石蜡包埋和病理切片技术，结合PAS（过碘酸雪夫）染色和皮尔科瑞氏红（picrosirius red）染色，对肾小球大小和间质纤维化程度进行了评估。这些方法共同构成了一个全面的评估体系，以揭示药物对肾脏的影响。

研究结果显示，未接受治疗的MI大鼠出现了心脏功能不全和轻度的肾脏功能障碍。这表明，在心肌梗死后，心脏功能的下降可能通过一系列复杂的机制导致肾脏功能受损。然而，无论是valsartan还是Sac/Val治疗，均能在一定程度上保护肾脏功能，表现为肌酐清除率的改善。这表明，这两种药物都具有一定的肾脏保护作用。值得注意的是，Sac/Val在降低左心房直径方面表现出了更显著的效果，尽管其对心脏收缩功能的改善并不明显。这一发现提示，Sac/Val可能通过其他机制对肾脏产生额外的保护作用，而不仅仅是通过降低血压。

从血压调控的角度来看，Sac/Val和valsartan均能够有效降低MI大鼠的血压水平，但Sac/Val的降压效果更为温和，尤其是在舒张压方面。这种差异可能与药物的双重作用机制有关：Sac/Val不仅抑制了肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），还通过抑制神经肽酶（neprilysin）延长了内源性利钠肽（如ANP）的半衰期，从而在降低血压的同时维持了肾脏的血流灌注。相比之下，valsartan仅作为RAAS抑制剂，可能对血压的调控更为直接，但未能进一步改善左心房的扩张情况。

在肾损伤标志物方面，研究发现valsartan和Sac/Val均能显著降低尿液中的KIM-1和NGAL水平，这表明它们在减轻肾脏炎症和纤维化方面具有积极作用。然而，未接受治疗的MI大鼠中，这些标志物的水平并未显著升高，说明模型中并未出现明显的结构性肾损伤。这一现象可能与实验的时间跨度有关，因为心肌梗死后肾脏功能的改变可能在数周后才显现，而本研究的观察时间可能不足以捕捉到更严重的结构变化。此外，实验中未测量肾小球滤过率（GFR）和中心静脉压（CVP），这些指标的缺失可能影响对肾脏保护机制的全面理解。

进一步的讨论指出，尽管valsartan和Sac/Val在降低血压和改善肾脏功能方面表现相似，但Sac/Val在左心房扩张的控制上具有独特优势。这可能与Sac/Val对利钠肽系统的增强有关，因为利钠肽能够通过减少心脏前负荷和后负荷来改善心脏功能，同时也能通过调节肾小球血流和压力来保护肾脏。这种双重作用机制可能使Sac/Val在心力衰竭合并肾脏功能障碍的治疗中更具优势。此外，研究还提到，尽管Sac/Val能够提高循环中的血管紧张素II水平，但由于其同时抑制了血管紧张素II的受体，因此并未导致血压的显著升高。这种平衡可能有助于维持肾脏的血流灌注，从而防止肾功能的进一步恶化。

研究的局限性在于，实验中并未直接测量肾小球滤过率和中心静脉压，这使得我们无法完全理解药物对肾脏功能的保护机制。此外，实验动物的观察时间较短，可能不足以捕捉到更长期的肾功能变化。因此，未来的研究需要进一步探索这些指标，以更全面地评估Sac/Val对肾脏的影响。同时，研究还指出，虽然实验中未发现明显的肾结构损伤，但某些指标的变化可能与肾功能的早期改变有关，这些变化可能在更长时间的观察中变得显著。

本研究的结论表明，Sac/Val在心肌梗死后早期干预的情况下，能够有效保护肾脏功能，其效果与valsartan相似。然而，Sac/Val在减少左心房扩张方面表现出更显著的优势，这可能与其对利钠肽系统的增强有关。这一发现为心力衰竭合并肾脏功能障碍的治疗提供了新的思路，也提示我们应进一步探索Sac/Val在临床中的应用潜力。尽管目前的实验结果具有一定的参考价值，但仍需更多的临床研究来验证这些发现，并评估其在不同人群中的适用性。

总之，本研究通过建立一个心肌梗死后心肾功能障碍的动物模型，评估了Sac/Val对肾脏功能和结构的影响。结果显示，Sac/Val不仅能够保护肾脏功能，还能在一定程度上改善心脏结构的变化，尤其是在左心房扩张方面。这些发现为心力衰竭患者的治疗策略提供了新的方向，同时也强调了在临床实践中对药物肾功能影响的进一步研究的重要性。未来的研究应更加关注药物对肾功能的保护机制，并探索其在不同病理状态下的应用效果，以期为心力衰竭合并肾脏疾病患者提供更有效的治疗方案。