综述：癌症休眠与代谢：从分子机制到转化机遇

《Cancer Pathogenesis and Therapy》：Cancer Dormancy and Metabolism: From Molecular Insights to Translational Opportunities

本综述系统阐述了癌症休眠与代谢重编程的动态关联，指出休眠细胞通过代谢适应（如增强氧化磷酸化（OXPHOS）和脂肪酸氧化（FAO））在恶劣微环境中存活。肿瘤微环境（TME）中的外泌体、细胞外基质（ECM）和癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过调控细胞间通讯和表观遗传修饰，共同维持休眠表型并影响其可塑性转变。文章强调了靶向休眠代谢通路（如AMPK信号通路和自噬）为预防肿瘤复发和转移提供了新的治疗机遇。

　　

癌症休眠与代谢：从分子机制到转化机遇

癌症休眠是指癌细胞进入一种可逆的静息状态，使其能够逃避治疗干预并长期潜伏。这种状态可能在数年甚至数十年后被打破，导致疾病复发和转移，对癌症治疗构成重大挑战。近年来的研究日益凸显代谢重编程在调控癌症休眠中的核心作用，其与肿瘤微环境（TME）的相互作用尤为关键。

分子与微环境决定因素

癌症休眠的启动和维持受到多种微环境信号的驱动。缺氧通过稳定缺氧诱导因子（HIFs）来激活促休眠基因。营养匮乏（如低葡萄糖或氨基酸）会促使代谢向脂肪酸氧化（FAO）转变。细胞外基质（ECM）的硬度等机械信号，通过整合素和YAP/TAZ信号通路影响细胞命运。此外，外泌体作为细胞间信使，能够传递蛋白质和microRNAs（miRNAs），从而诱导或维持受体细胞的休眠状态。癌症相关成纤维细胞（CAFs）则通过分泌因子（如TGF-β）和修饰ECM的生化与机械特性，共同塑造了支持休眠的微环境。表观遗传调控，包括DNA甲基化和组蛋白修饰，通过精细调整代谢相关基因的表达，进一步巩固了休眠表型，并赋予细胞在休眠与增殖状态之间进行可塑性转换的能力。

癌症休眠中的代谢重编程：诱导、维持与逃逸

代谢重编程是休眠癌细胞存活和再激活的基石。研究表明，休眠肿瘤细胞表现出独特的代谢特征，即降低对糖酵解的依赖，同时增强线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）和FAO。这种代谢转换由AMP激活的蛋白激酶（AMPK）驱动的线粒体生物发生和自噬介导的营养回收共同支持，使得细胞在缺氧和营养剥夺的条件下仍能维持三磷酸腺苷（ATP）的产生和细胞稳态。自噬在这一过程中扮演了双重角色，既帮助细胞回收营养物质以应对压力，其失调也可能促进休眠逃逸。这些代谢适应不仅支持了癌细胞在恶劣微环境中的长期存活，也使其能够逃避常规治疗和免疫监视，并保留了在条件有利时重新进入细胞周期的潜力。休眠逃逸则与代谢状态的再次转变密切相关，例如糖酵解的恢复和合成代谢的增强，为增殖提供原料和能量。

靶向休眠代谢的癌症治疗策略

靶向休眠代谢通路为预防肿瘤复发和转移提供了新的治疗视角。潜在的策略包括抑制FAO和OXPHOS等关键代谢过程，以耗尽休眠细胞的能量供应。调控自噬水平，既可以消除其提供的生存优势，也可能防止其促存活作用被利用。此外，针对肿瘤微环境中调控代谢的组分（如CAFs或特定ECM成分）以及表观遗传调控因子进行治疗干预，也显示出潜力。未来的研究需要进一步阐明这些代谢过程调控休眠的具体分子途径，并鉴定可药用的靶点，以期开发出能够根除休眠细胞或使其对现有治疗增敏的新型疗法。

结论与展望

癌症休眠是肿瘤学领域的一个重大挑战。本综述阐明了肿瘤休眠与代谢重编程之间的复杂关系。休眠肿瘤细胞表现出独特的代谢特征，偏好OXPHOS和FAO，并利用自噬，这些适应支持了它们在不利条件下的长期存活。肿瘤微环境通过提供生化线索和机械信号，与表观遗传机制协同作用，动态地调节这些代谢状态。深入理解休眠与代谢的相互作用，对于开发旨在预防复发和转移的新疗法至关重要。未来的研究应侧重于在临床相关模型中验证这些代谢靶点，并探索将其与免疫疗法等现有策略相结合的可能性，最终为改善癌症患者的预后开辟新的道路。