综述：壳聚糖及其衍生物在骨关节炎治疗中的特性、生物活性及药物递送应用进展

《Carbohydrate Polymers》：Advance in the characteristics, bioactivities, and drug delivery application of chitosan and its derivatives for osteoarthritis: A review

本综述系统阐述了壳聚糖（CS）及其衍生物基于其低毒性、靶向释放、关节腔滞留等特性，作为纳米颗粒、支架、水凝胶等药物递送系统（DDS）在骨关节炎（OA）治疗中的应用。文章重点探讨了CS通过调控炎症（如NF-κB通路）、缓解氧化应激（OS）、促进软骨修复等多靶点药理机制，及其“结构-修饰-功能-递送”一体化治疗策略，为OA的精准治疗提供了新视角。

　　

引言

骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是一种常见的慢性退行性关节疾病，以滑膜炎、关节软骨退化、软骨下骨重塑和骨赘形成为特征。据《全球疾病负担研究》估计，2020年全球OA患病率高达5.95亿例，占全球人口的7.6%，预计到2050年患病人数将增至10亿，成为导致残疾的重要病因之一。OA患者常伴有疼痛、僵硬和功能障碍，给社会带来沉重的经济负担。当前OA治疗手段包括基础治疗、药物治疗和手术治疗，但仍面临药物生物利用度低、靶向性差、毒性风险高等挑战。因此，开发新型药物递送系统（Drug Delivery System, DDS）和治疗策略显得尤为迫切。

天然壳聚糖

壳聚糖（Chitosan, CS）是自然界储量第二丰富的天然多糖，是甲壳素经脱乙酰化得到的衍生物，富含氨基（-NH₂）和羟基（-OH）。其结构由β-(1→4)-连接的D-葡萄糖胺和N-乙酰-D-葡萄糖胺组成，与骨组织细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）中的糖胺聚糖（Glycosaminoglycans, GAGs）结构相似。CS具有良好的生物相容性、可降解性、无毒性和易于修饰的化学结构，已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准用于食品和医药工业。CS分子链上的氨基可通过静电相互作用与带负电的生物大分子（如DNA、蛋白聚糖）结合，有利于药物定位富集、缓释和递送，使其成为DDS和组织工程的理想材料。通过调节分子量（Molecular Weight, Mw）和进行化学修饰，可以控制CS衍生物的溶解度、机械强度和降解动力学，从而高度契合慢性疾病的治疗需求。

壳聚糖及其衍生物治疗OA的药理作用

研究表明，CS及其衍生物通过多种机制和途径在OA治疗中表现出显著的药理活性。抑制滑膜炎症是其主要作用之一，CS可通过核因子κB（Nuclear Factor-kappa B, NF-κB）信号通路降低促炎细胞因子如白细胞介素-1β（Interleukin-1β, IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-alpha, TNF-α）的表达，同时激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase, AMPK）通路发挥抗炎作用。缓解氧化应激（Oxidative Stress, OS） 是另一关键机制，CS能清除活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS），上调超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase, SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione Peroxidase, GSH-Px）等抗氧化酶活性，保护软骨细胞免受氧化损伤。在促进软骨修复方面，CS可刺激软骨细胞增殖和合成代谢，促进II型胶原和聚集蛋白聚糖等ECM成分的合成，抑制基质降解酶如基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases, MMPs）的表达。此外，CS还能调节骨重塑，影响破骨细胞和成骨细胞的活性，抑制软骨下骨异常硬化，并增强关节润滑，通过其固有的粘弹性和润滑性改善关节功能。

基于壳聚糖及其衍生物的OA药物递送系统

基于CS的先进DDS能有效克服传统OA疗法的局限性。纳米颗粒（Nanoparticles, NPs） 具有小尺寸效应，能穿透组织屏障，实现药物的靶向递送和缓释。支架材料为细胞生长和组织再生提供三维支持，常用于软骨组织工程。水凝胶因其高含水率和类似天然ECM的结构，可作为药物载体和细胞培养基质。微球和聚合物贴片则便于局部给药和经皮吸收。这些DDS能利用CS的阳离子特性，与带负电的软骨成分静电结合，实现药物在关节腔的靶向富集和持续释放，从而提高疗效并降低副作用。

CS用于OA治疗的专利与临床研究

近年来，CS因其生物相容性、可降解性、稳定性、粘弹性和抗炎特性在OA临床治疗中展现出巨大潜力。一些临床研究显示，羧甲基壳聚糖（Carboxymethyl Chitosan, CMC）关节内注射对晚期膝OA患者是一种有前景的治疗选择。CS-透明质酸（Hyaluronic Acid, HA）支架可增强沃顿胶间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）治疗OA的疗效。多项专利和临床研究致力于开发CS基生物材料，推动其向临床应用转化。

挑战与未来展望

尽管CS及其衍生物在OA管理中表现出巨大潜力，但仍面临一些挑战。CS的水溶性有限，需通过化学修饰改善；其体内降解速率和药物释放动力学需精确调控；大规模生产中的质量控制、标准化以及长期生物安全性评估是临床转化的关键。未来研究应侧重于开发智能响应型DDS（如pH、酶响应），实现更精准的药物控释；结合基因治疗、细胞治疗等新技术，探索CS在个体化OA治疗中的应用；并通过多中心临床研究验证其有效性和安全性。

结论

综上所述，壳聚糖及其衍生物为OA治疗提供了一个极具前景的多功能平台。其固有的药理活性（抗炎、抗氧化、软骨保护、骨重塑调节等）与作为DDS的载体功能（靶向、缓释、微环境调控）相结合，能对OA的多方面病理过程发起全面攻击。通过合理的结构修饰和DDS设计，CS基制剂有望实现高效、长效、靶向和响应性的OA治疗，为克服现有治疗瓶颈提供了新策略。未来的研究应致力于深入阐明其“结构-修饰-功能-递送”机制，并推动其临床转化。