综述：YTHDF3在表观转录组学中的交叉作用：结构、网络与疾病功能

《Cellular Signalling》：YTHDF3 at the crossroads of the Epitranscriptome: Structure, networks, and disease roles

本综述系统阐述了m6A阅读器蛋白YTHDF3的双相调控机制，通过液-液相分离（LLPS）和翻译后修饰（PTM）动态调控RNA代谢，在干细胞命运、神经元可塑性及肿瘤免疫中发挥核心作用。文章创新性提出YTHDF3通过协同YTHDF1/2形成调控网络，为靶向m6A（N6-methyladenosine）的肿瘤治疗提供新视角。

　　

背景

RNA修饰作为基因表达程序的关键调控因子，在经典遗传和表观遗传密码之外增加了新的调控层面。其中N⁶-甲基腺苷（m⁶A）是真核生物mRNA中最丰富的内部修饰，几乎调控RNA代谢的每个环节，包括剪接、稳定性、翻译和降解。m⁶A景观由"书写器"（甲基转移酶）、"擦除器"（去甲基化酶）和"阅读器"三类蛋白动态调控，形成精密的表观转录组调控网络。

YTHDF3的生化和分子基础

YTHDF蛋白采用双组分结构：N端低复杂度结构域（LCD）富含内在无序区域（IDR）和朊病毒样序列，C端YTH结构域通过芳香残基形成的"芳香笼"特异性识别m⁶A修饰。YTHDF3的独特之处在于其LCD区域具有更高的构象可塑性，可通过液-液相分离（LLPS）形成生物分子凝聚体，这一特性使其能够整合多种信号通路。翻译后修饰（PTM）如磷酸化、泛素化和SUMO化进一步精细调控YTHDF3的亚细胞定位和功能活性。

YTHDF3的网络定位与交叉对话

在m⁶A调控网络中，YTHDF3与YTHDF1/2形成功能互补的阅读器复合体。它既能增强靶标mRNA的翻译效率（通过与eIF4B/eIF3A等翻译起始因子互作），也能促进mRNA降解（通过招募CCR4-NOT复合物）。这种功能双效性取决于细胞环境特异性因素，包括结合伴侣的组成、相分离状态以及靶RNA的序列特征。值得注意的是，YTHDF3可通过变构调节影响YTHDF1/2的RNA结合亲和力，形成协同或拮抗的调控模式。

YTHDF3的非致癌性功能

在生理状态下，YTHDF3通过转录后调控机制参与多种重要生物学过程。在抗病毒免疫中，它识别病毒RNA的m⁶A修饰并促进其降解；在神经系统中，通过调控突触可塑性相关基因的翻译影响学习记忆；在干细胞领域，通过平衡自我更新与分化相关因子的表达调控细胞命运决定。这些功能凸显了YTHDF3作为表观转录组枢纽分子的核心地位。

YTHDF3的致癌作用

YTHDF3在肿瘤中表现出显著的情境依赖性双重功能。在多数实体瘤中，它通过与hnRNPA1等因子协作增强致癌转录本（如EGFR、MYC）的翻译和稳定性，驱动肿瘤增殖和代谢重编程。然而在某些特定环境下，YTHDF3反而通过降解免疫检查点分子或促癌因子抑制肿瘤生长。这种双效性使其成为肿瘤治疗的新靶点，特别是在联合靶向治疗、化疗和免疫治疗中展现巨大潜力。

结论

YTHDF3作为m⁶A阅读器家族中的多效性调控因子，通过整合翻译控制、RNA衰减和相分离动力学，在生理和病理状态下发挥核心作用。其对干细胞稳态、神经可塑性和肿瘤免疫的调控作用，为开发情境特异性治疗策略提供了新思路。未来研究应聚焦于YTHDF3相分离动力学与翻译后修饰的交叉调控，以及其在肿瘤微环境中的时空特异性功能解析。