加拿大肺动脉高压患者selexipag真实世界用药持久性研究

《CJC Open》：Real-world persistence of selexipag for pulmonary arterial hypertension in Canada

本研究针对加拿大肺动脉高压（PAH）患者中selexipag的真实世界用药持久性数据缺失问题，通过回顾性索赔数据库分析311例患者数据，发现36个月用药持久率仅为40.2%，中位持久时间22个月。研究首次揭示了加拿大PAH患者长期用药依从性现状，为优化selexipag临床使用策略提供了重要参考依据。

　　

在肺动脉高压（PAH）这一危及生命的肺部血管疾病领域，新型口服前列腺素受体激动剂selexipag的出现为患者带来了新的希望。2016年，selexipag获得加拿大卫生部批准，用于世界卫生组织功能分级II-III级PAH患者的长期治疗，旨在延缓疾病进展。关键性的GRIPHON三期临床试验显示，selexipag能将PAH相关死亡或并发症风险降低40%，但同时也暴露出一个严峻问题：在中位70周的治疗期间，高达14.3%的患者因不良反应提前终止治疗。

然而，临床试验环境与真实世界临床实践存在显著差异。在严格控制的研究条件下观察到的安全性和耐受性，是否能在日常医疗场景中重现？特别是对于加拿大这一拥有独特医疗体系的国度，selexipag的实际用药持久性如何？患者能否长期坚持这一有效但可能伴随副作用的新型疗法？这些问题成为临床医生和决策者关注的焦点。

正是基于这一背景，由加拿大阿尔伯塔大学领衔的研究团队开展了这项开创性研究。他们意识到，尽管美国和一些欧洲国家已有selexipag真实世界使用数据，但加拿大特有的医疗环境（包括公共和私人药物保险计划并存）可能对患者用药行为产生独特影响。因此，全面了解加拿大PAH患者对selexipag的长期治疗依从性，对于优化临床治疗策略、提高患者预后具有重要意义。

研究团队采用回顾性索赔数据库分析方法，从安大略省药物福利计划（ODB）、魁北克省医疗保险局（RAMQ）和加拿大私人药物计划（PDP）三大数据库中，提取了2016年4月至2021年7月期间至少有一次selexipag索赔记录的成年PAH患者数据。研究共纳入311例患者，其中70%为女性，71%年龄在50-79岁之间，基本反映了PAH的人群分布特征。

在技术方法上，研究主要运用了Kaplan-Meier生存分析来评估用药持久性，同时采用四种特征选择模型（逐步Cox比例风险、Boruta、Coxnet和随机生存森林）进行预测因子筛选，最终通过Cox比例风险模型评估各因素对selexipag持久性的影响。研究将停药定义为换用肠外前列腺素类似物或未在上一处方完成后60天内续药，这一宽限期设置充分考虑了真实世界中可能出现的各种治疗中断情况。

患者特征

研究纳入的311例患者中，101例（32%）来自私人药物计划（PDP），181例（58%）来自安大略省药物福利计划（ODB），29例（9%）来自魁北克省医疗保险局（RAMQ）。基线数据显示，在开始selexipag治疗前的六个月内，78%的患者使用磷酸二酯酶5抑制剂（PDE5i），56%使用内皮素受体拮抗剂（ERA），仅2.9%使用riociguat。约三分之一（32%）患者接受双重口服联合治疗。在索引日期（首次selexipag处方日期），37%的患者将selexipag作为三重口服联合治疗方案的一部分，63%作为双重治疗方案。伴随药物方面，利尿剂使用频繁（69%），推断的合并症中以心力衰竭（71%）和慢性阻塞性肺疾病或哮喘（33%）最为常见。

selexipag用药持久性

研究结果显示，在观察期内，41%的患者停用了selexipag，其中5%转为肠外前列腺素类似物治疗。22%的患者在研究期间被删失，36%在研究结束时仍持续使用selexipag。Kaplan-Meier估计显示，6、12、24和36个月的selexipag持久率分别为76.1%、61.7%、48.3%和40.2%。整个队列的中位持久时间为22个月，表明近一半患者在不到两年内停止了selexipag治疗。

持久性预测因素

研究人员评估了28个潜在预测因素，包括患者人口统计学特征、基线用药情况和推断的健康状况。最终模型中纳入的12个最重要特征（按平均排名排序）包括：基线双重口服联合治疗、三重口服联合治疗、西地那非使用情况、索引selexipag供应天数、索引selexipag剂量（mg）、糖尿病、年龄组、利尿剂使用、索引selexipag费用、riociguat使用、距市场授权时间和他达拉非使用情况。值得注意的是，尽管这些因素在最终模型中均未达到统计学显著性（p<0.05），但某些趋势值得关注：基线双重口服联合治疗与持久性增强趋势相关（HR 0.63；95% CI 0.38-1.04，p=0.075），而基线西地那非（HR 1.92；95% CI 0.97-3.58，p=0.051）和riociguat（HR 2.31；0.89-5.23，p=0.06）使用则与selexipag持久性降低趋势相关。

研究结论与讨论部分指出，加拿大PAH患者对selexipag的长期用药持久性较低，36个月时仅有40.2%的患者坚持治疗，中位持久时间约为22个月。这一发现与已知的前列腺素通路靶向治疗副作用特点相符，即使在严格控制的临床试验环境中，selexipag也有相当比例患者因不耐受而停药。

与国外数据比较发现，加拿大患者6个月和12个月的持久率（76.1%和61.7%）高于美国一项观察性研究（68.2%和48.4%），但这种差异可能源于研究设计的不同。美国研究仅计算达到selexipag维持剂量患者的停药率，而本研究从患者首次selexipag索赔开始计算，包含了剂量滴定阶段患者。

重要的是，研究发现selexipag的持久性与其他PAH治疗药物（如内皮素受体拮抗剂）相当。例如，日本一项研究显示内皮素受体拮抗剂的平均持久时间为10-18个月，美国研究报告中位持久时间为12.6-15.8个月，这与本研究发现的22个月中位持久时间处于相似范围。

尽管研究未能确定selexipag持久性的独立预测因素，但这一阴性结果本身具有重要启示。它表明影响患者长期用药行为的因素可能更为复杂，涉及副作用管理、药物可及性、治疗复杂性、治疗中断管理以及合并症等多方面因素。在加拿大这一PAH专科诊疗相对集中的医疗环境中，某些传统上认为会影响用药行为的因素（如专科医生可及性）可能影响较小。

研究的局限性包括无法捕获医院内用药数据、部分省份数据缺失、缺乏诊断代码验证以及无法区分停药具体原因等。然而，这些局限性并不削弱研究的主要价值——首次提供了加拿大PAH患者selexipag真实世界用药持久性的全面评估。

这项研究的意义在于为加拿大PAH治疗策略优化提供了重要实证依据。低持久性提示临床需要更加重视selexipag治疗的副作用管理和患者教育，特别是在治疗初期。同时，缺乏明确预测因素表明需要更深入探索影响患者用药行为的复杂因素，可能涉及药物耐受性个体差异、医患沟通质量、药物报销政策等多维度因素。

未来研究方向应包括结合临床注册数据或行政数据集，探索更多临床相关变量，以细化持久性预测因素。同时，研究selexipag持久性与临床结局（如住院率、死亡率）的关联，将有助于全面评估用药依从性对患者预后的影响。

总之，这项研究填补了加拿大PAH治疗领域的重要证据空白，为临床医生、政策制定者和研究人员提供了宝贵的真实世界见解，有助于推动更加个体化、可持续的PAH治疗策略发展。