综述：microRNA-155在慢性肾脏疾病中的多重作用

《Clinica Chimica Acta》：Multiple roles of microRNA-155 in chronic kidney diseases

本综述系统阐述了microRNA-155（miR-155）在慢性肾脏疾病（CKD）中的多重作用。文章指出，miR-155作为一种重要的非编码RNA，在糖尿病（DM）、高血压、肥胖等多种CKD危险因素及相关肾脏疾病（如糖尿病肾病、狼疮性肾炎）中差异表达，并通过调控相关靶点与信号通路参与CKD的发生发展（如肾纤维化）。作者认为，miR-155具有作为CKD新型诊断生物标志物和潜在治疗靶点的巨大潜力，并介绍了其相关检测技术的新进展。

　　

慢性肾脏病（CKD）是一种全球范围内患病率很高的疾病，严重影响患者的健康和生活质量。由于其诊断复杂，许多患者直到疾病晚期才被确诊，导致预后不良，并具有高进展为终末期肾病（ESRD）的风险。因此，CKD的早期预防、诊断和治疗在临床实践中至关重要。

生物标志物与慢性肾脏病

肾脏功能与血清肌酐水平密切相关，后者用于计算肾小球滤过率（GFR）。根据美国肾脏基金会K/DOQI专家组的CKD分期标准，GFR ≥90 mL/min·1.73m²且有肾脏损伤证据者为CKD 1期；GFR在60–89 mL/min·1.73m²且有肾脏损伤证据者为CKD 2期；GFR在30–59 mL/min·1.73m²之间为CKD 3期。然而，传统的肾功能指标存在局限性，寻找更敏感、特异的早期生物标志物是当前研究的热点。MicroRNAs（miRNAs）是一类由内源基因编码的长度约22个核苷酸的非编码单链RNA分子，它们通过与信使RNA（mRNA）互补序列结合，下调翻译过程，在基因表达调控中发挥作用。miRNAs常被包裹在外泌体中，促进细胞间通讯，维持机体稳态。多项研究表明，外泌体miRNA在CKD的发病机制中至关重要。

miR-155的生物合成与生理功能

miR-155的成熟遵循典型的miRNA生物合成途径。首先，RNA聚合酶II从miR编码基因转录出初级microRNA（pri-miRNA）。接着，pri-miRNA被由Drosha和DGCR8蛋白组成的核内微处理器复合物切割成大约70-80个核苷酸长度的茎环状前体miRNA（pre-miR-155）。随后，pre-miR-155分子通过Exportin-5从细胞核输出到细胞质，在细胞质中由Dicer酶进一步切割，产生成熟的双链miR-155。最终，双链解开，引导链（通常为miR-155-5p）被加载到RNA诱导的沉默复合物（RISC）中，通过与靶mRNA的3'非翻译区（3'UTR）不完全互补结合，导致mRNA降解或翻译抑制，从而负调控基因表达。

miR-155与原发性慢性肾脏病

原发性CKD指病因不明的慢性肾脏病，其病理变化复杂，包括慢性肾小球肾炎、慢性间质性肾炎等。局灶节段性肾小球硬化症（FSGS）是慢性肾小球肾炎的一种亚型。与微小病变型肾病患者和健康对照者相比，FSGS患者尿液中的miR-155水平显著升高。在CKD 3-4期患者中，血清miR-155水平也显示出变化，提示其可能参与原发性CKD的疾病进程。

miR-155与继发性慢性肾脏病

继发性CKD指由其他慢性全身性疾病或持续性肾损伤导致的肾脏病理改变，肾脏病变常是更广泛系统性疾病的一部分。继发性CKD包括糖尿病肾病（DN）、肥胖相关性肾病、狼疮性肾炎、类风湿关节炎（RA）相关肾损伤、肾肿瘤继发性肾损伤以及肾移植后肾病等。大多数继发性肾病发病率和死亡率高，是导致ESRD的主要原因。

在糖尿病肾病中，miR-155的表达水平存在组织特异性和疾病阶段差异性。研究显示，miR-155可能通过调控其下游靶基因，参与高糖诱导的肾小球系膜细胞增殖、细胞外基质积聚、足细胞损伤和肾小管上皮细胞炎症反应等过程，从而影响DN的进展。

在狼疮性肾炎（LN）中，miR-155的表达上调。miR-155通过影响免疫细胞（如B细胞、T细胞）的功能和炎症因子的产生，参与了系统性红斑狼疮（SLE）的自身免疫异常，进而加剧了肾脏的免疫炎症损伤。

在肥胖相关性肾病中，miR-155也被发现表达异常。肥胖相关的代谢紊乱，如胰岛素抵抗和慢性炎症状态，可能诱导miR-155的表达变化，进而影响肾脏的血流动力学和脂肪因子信号通路，促进肾脏损伤和纤维化的发生。

miR-155与肾纤维化

肾纤维化是CKD导致终末期肾衰竭的主要原因。其发病机制复杂，有效的临床治疗方法有限。因此，阐明其机制并开发治疗策略仍是关键的研究领域。

肾纤维化的 pathogenesis 是一个受多种信号通路调控的渐进过程，其中包括miRNA介导的通路。近期研究探讨了miR-155在肾纤维化中的作用。研究发现，miR-155可通过调控如SOCS1、SHIP1等靶点，影响转化生长因子-β（TGF-β）、核因子-κB（NF-κB）等促纤维化信号通路的活性，从而参与肌成纤维细胞的活化、上皮-间质转化（EMT）和细胞外基质过度沉积等关键环节。例如，巨噬细胞来源的外泌体中的miR-155可通过靶向端粒保护蛋白1（TRF1）促进肾小管细胞衰老和肾纤维化。

miR-155的新检测技术与临床应用

miR-155参与多种常见疾病（包括炎症、DM和癌症）的基因表达和转录调控。因此，miR-155可能作为早期临床诊断和随访治疗的有价值的生物标志物。然而，目前准确的miR-155检测方法仍然有限。当前，大多数miR-155检测依赖于聚合酶链式反应（PCR）。随着科学技术的进步以及对miR-155诊断和治疗潜力的认识，新的检测技术如电化学生物传感器、侧流层析试纸条（LFTS）和表面增强拉曼散射（SERS）等技术正在被开发用于miR-155的检测，这些技术具有高灵敏度、高特异性和快速便捷等优点，为其未来的临床转化应用提供了可能。

结论

本综述强调了miR-155在各种类型CKD中的复杂作用。miR-155不仅在糖尿病、代谢紊乱、自身免疫性疾病和肿瘤等常见临床疾病中特异性表达，而且可能在其发病机制中发挥重要作用。miR-155在CKD中不同部位和疾病阶段的差异性表达，凸显了其作为CKD临床诊断和预后判断生物标志物的巨大潜力。对miR-155功能的深入理解，有望为CKD的预防、诊断和治疗开辟新的途径。