综述：NK细胞在肿瘤微环境中的适应性：对NK细胞免疫疗法的启示

本综述系统阐述了自然杀伤（NK）细胞在肿瘤微环境（TME）中的适应性变化及其对免疫疗法的启示。文章从NK细胞的发现历程切入，深入剖析了其生物学特性（如“missing-self”识别、MHC-I依赖性“licensing”）、在TME中面临的免疫抑制与代谢挑战，以及其与肿瘤细胞、免疫细胞及肠道微生物组的相互作用。作者批判性评估了基于NK细胞的临床进展（如CAR-NK、BiKEs/TriKEs、IL-15超级激动剂），强调了其在安全性（低GVHD/CRS风险）和“现货型”应用方面的优势，并前瞻性地提出了通过工程化解决方案（如表观遗传/代谢重编程、合理联合疗法）来释放其全部治疗潜力的方向。

　　

自然杀伤细胞的发现与生物学基础

自然杀伤（NK）细胞的发现可追溯至1975年，这类淋巴细胞能够在无需预先致敏的情况下裂解恶性细胞，这挑战了当时主流的抗原特异性免疫范式。这一开创性观察为免疫学的基石概念——“missing-self”假说奠定了基础，该假说确立NK细胞作为哨兵，能够检测到细胞转化标志——自身MHC I类分子的缺失。随后的数十年研究揭示了控制NK细胞靶标识别的复杂受体-配体系统（例如KIR–MHC-I， NKG2D–应激配体）。进入21世纪，NK细胞记忆样反应的发现挑战了先天免疫与适应性免疫的严格二分法，而MHC-I依赖性“licensing”被表征为NK细胞获得完全功能能力的先决条件。2010年代以来的技术进步，特别是单细胞转录组学和CRISPR-Cas9介导的基因组编辑，系统性地解码了NK细胞的异质性，并实现了精确的治疗性工程改造。

NK细胞的发育与分布

NK细胞作为先天免疫系统的关键组成部分，能对癌症和病毒感染发起快速反应。它们主要在骨髓中发育，但也在次级淋巴组织（如肝脏、胸腺、扁桃体、淋巴结）中发育。从CD34⁺造血干细胞开始，共同淋巴样祖细胞通过表达CD122（IL-2/IL-15Rβ）定向为NK细胞谱系，并在转录因子和细胞因子的控制下成熟。

肿瘤微环境中的NK细胞适应

抗肿瘤免疫反应的启动和维持依赖于肿瘤抗原向初始T细胞的呈递以及NK细胞的功能性信号。NK细胞作为一线哨兵，自发识别异常细胞并通过靶向细胞毒性机制迅速清除它们。除了直接细胞毒性，NK细胞还通过释放FLT3L、XCL1等因子，在肿瘤微环境（TME）内招募和“许可”树突状细胞，从而调节适应性免疫。然而，NK细胞在实体瘤中的临床疗效受到TME驱动的免疫抑制、代谢竞争和细胞内在耗竭机制的阻碍。

肿瘤衍生配体对NK细胞功能的调控

NK细胞的抗肿瘤活性深受其激活受体与肿瘤细胞上应激诱导配体之间相互作用的影响。然而，肿瘤利用多种机制逃逸NK细胞的监视，包括配体脱落、蛋白水解切割和免疫检查点模拟。

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  NKG2A/HLA-E轴： 抑制性检查点NKG2A与其配体HLA-E的结合，传递强烈的抑制信号，是肿瘤免疫逃逸的关键机制。
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  应激配体： 激活型受体NKG2D的配体（如MICA/B， ULBP1-6）在肿瘤细胞上表达上调，但肿瘤可通过脱落这些配体以可溶性形式存在，从而抑制NKG2D介导的细胞毒性。
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  免疫检查点： TME中上调的PD-1、TIGIT、TIM-3等免疫检查点分子同样抑制NK细胞功能。
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  其他配体： 肿瘤细胞上CD155的表达与NK细胞上TIGIT和CD96的结合，以及B7-H3的表达，均参与抑制NK细胞活性。

NK细胞亚群与TME中的可塑性

NK细胞具有一定程度的可塑性，会根据局部微环境信号改变其表型和功能。在TME内，它们具有异质性，并常在多种癌症类型中表现出细胞毒性降低。深入的研究描绘了肿瘤内特化的NK细胞亚群。值得注意的是，肿瘤内的NK细胞可被免疫抑制因子诱导，赋予其促肿瘤特性，这些细胞主要表现出CD56^brightCD16^dim/?的表型，并高表达免疫检查点。

NK细胞与肿瘤细胞在TME中的相互作用

在TME中，NK细胞与靶肿瘤细胞之间形成称为免疫突触的特殊连接，这对于有效的抗肿瘤反应至关重要。免疫突触的形成涉及NK细胞膜与靶细胞膜的紧密并列，促进直接的细胞间通讯和细胞毒性颗粒的精确递送。该过程由激活性和抑制性信号的动态平衡所协调。成功的突触形成导致穿孔素和颗粒酶等细胞毒性颗粒的极化与释放，最终诱导靶细胞凋亡。

NK细胞与微生物组的相互作用

肠道微生物组与NK细胞之间的相互作用在塑造抗肿瘤免疫力方面至关重要。微生物组分可能正向或负向调节NK细胞活性。微生物组分在体外调节NK细胞抗肿瘤 immunity，肠道微生物群通过抑制自然杀伤细胞促进胰腺癌发生。肠道微生物群的“有害”成分，如具核梭杆菌，产生的脂肪酸结合蛋白可抑制NK细胞功能并促进结直肠癌。相反，特定的微生物代谢物，如短链脂肪酸，可以增强NK细胞的抗肿瘤功能。

癌症患者外周血中的NK细胞功能障碍

癌症转移深刻地重塑了NK细胞生物学，使转移性细胞能够逃避免疫监视并利用NK细胞促进转移过程。转移性癌细胞的可塑性和每个转移阶段TME的特异性组成影响了NK细胞功能的基本方面，导致了转移性疾病的复杂性和治疗抵抗。

增强NK细胞持久性和效力的策略

克服历史上有限的持久性是核心焦点。策略性地整合IL-15/IL-15RF等细胞因子直接解决了这一问题。补充方法利用先天生物学：例如AFM13的双特异性衔接器策略激活内源性NK细胞，当与过继性NK细胞联合时，在淋巴瘤中实现了显著的客观缓解率。

同种异体和“现货型”平台

诱导多能干细胞（iPSC）衍生的NK细胞和供者来源的产品旨在克服自体疗法的局限性（成本高、制备延迟）。值得注意的是，iPSC平台能够进行广泛的基因编辑（例如FT522中的CD38敲除以防止自相残杀；CNTY-101中的HLA-E敲入以实现免疫逃逸）。这些试验中均未观察到移植物抗宿主病（GvHD），支持了同种异体应用的可行性。

安全性优化

基因安全开关（如CNTY-101的EGFR标签）、ADR技术（如FT522的宿主免疫逃逸）以及低毒性特征（如在NKX019、FT522或CNTY-101中未出现严重CRS/ICANS）与CAR-T疗法的毒性形成鲜明对比。这表明NK细胞具有内在的安全优势，尽管SNK02在实体瘤中与自身抗体相关的不良事件表明需要监测特定背景下的风险。

结论与展望

NK细胞在临床试验中被验证为一种多功能、安全的免疫治疗平台。在持久性工程、同种异体递送和毒性管理方面的进展使NK疗法有望解决细胞免疫疗法在可及性和安全性方面的差距。然而，该领域现在必须优先开发生物标志物、标准化生产流程以及联合策略，以释放其在实体瘤中的潜力并实现持久治愈。通过将基础见解与尖端工程相结合，NK细胞疗法有望从癌症免疫治疗的辅助角色转变为核心治疗方式。